Composición termosensible que previene la adhesión de los tejidos y método para su preparación.

Una composición termosensible adecuada para prevenir la adhesión de los tejidos, producida por medio de una reacción química pulverizando y agitando c) 0,01 a 2% en peso de un agente de reticulación en una disolución acuosa que comprende:

a. 1 a 50% en peso de un copolímero de bloques que tiene un peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mol y que comprende un bloque de poli

(óxido de etileno); y

b. 0,5 a 1% en peso de un polímero de un peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mol capaz de mezclarse con el copolímero de bloques a);

donde el agente reticulante es uno o más seleccionado del grupo que consiste en compuestos que incluyen uno o más cationes seleccionados del grupo que consiste en Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+ , Ba2+, Fe2+;

quitosano; glutaraIdehído; formalina; poli-L-lisina; polímeros del ácido acrílico de poli(ácido acrílico) y poli(ácido metacrílico); un compuesto de dopamina tipo hidroxilamina; isoleucina, fenilalanina, leucina, treonina, lisina, triptófano, metionina, valina, histidina, alanina, arginina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamina, glutamato, glicina, prolina, serina y tirosina; y

en la cual la diferencia de viscosidad entre las capas líquidas superior e inferior está dentro del 10% cuando la composición se centrifuga durante 3 minutos a 3.000 rpm y 25°C.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2009/005280.

Solicitante: Genewel Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 6F, Star Tower 223-25, Sangdaewon-dong Jungwon-gu Seongnam-si Gyeonggi-do 462-807 REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: LEE, JIN-HO, KIM,JUN-HO, CHOI,JIN-SUK, LEE,YOUNG-WOO, LEE,YUN-GEE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/30 (Compuestos macromoleculares)

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Fragmento de la descripción:

Composición termosensible que previene la adhesión de los tejidos y método para su preparación Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición termosensible que previene la adhesión de los tejidos y a un método para preparar la misma, y, más particularmente, a una composición termosensible que previene la adhesión de los tejidos la cual además contiene un fármaco que inhibe selectivamente la respuesta inflamatoria, y a un método para preparar la composición, en el cual la composición se produce mediante una reacción química añadiendo un agente de reticulación a una disolución acuosa la cual contiene un copolímero de bloques que contiene un bloque de poli(óxido de etileno) que tiene la capacidad de suprimir la adhesión de los tejidos, y un polímero con un peso molecular de 1. a 1.. g/mol el cual puede mezclarse con el copolímero; la composición se caracteriza por que la diferencia de viscosidad, absorbancia en la región de los rayos visibles y estabilidad entre las capas de líquido superior e inferior están dentro del 1% cuando la composición se centrifuga; y el método para preparar la composición también aumenta la homogeneidad de las reticulaciones y la estabilidad de la viscosidad por medio de métodos simultáneos de pulverización y agitación sin un agente retardante de la reacción.

Descripción de la técnica relacionada

Después de varias cirugías se provoca una adhesión y se crea más fuertemente haciendo tejido por medio de una penetración de células después de hacer una primera adhesión con los órganos o tejidos circundantes por la efusión y coagulación de la sangre durante el período de curado de la herida, tal como una inflamación, un corte, una fricción, un corte por una cirugía y similares. Cuando se genera una adhesión sobre una pelvis puede causarse un dolor crónico, una disfunción sexual, esterilidad, y similares; la adhesión causada por una cicatrización después de separar el tiroides causa un efecto secundario, tal como un dolor de pecho, una disminución de la capacidad de tragar, y similares; y la adhesión provocada por la cirugía de la columna provoca un dolor agudo debido a neurothlipsis. Por lo tanto, puede requerirse una segunda cirugía para eliminar las adhesiones que se mencionaron anteriormente de modo que se aumenta la carga financiera y se ha informado que el coste de tratar las complicaciones debidas a la adhesión después de una operación abdominal es aproximadamente 12 millones según datos estadísticos de EE.UU. de 1988. Se sabe que el cierre del intestino delgado es aproximadamente 49 a 74%, la esterilidad es aproximadamente 15 a 2%, el dolor crónico de pelvis es aproximadamente 2 a 5%, y una enterobiasis tras una cirugía es aproximadamente 19% de las complicaciones causadas por la adhesión después de la operación abdominal. Además, la tasa de recurrencia es aproximadamente de 7,6 a 38% de los pacientes después de una endoscopia de la cavidad nasal para tratar una sinusitis crónica de un departamento oído-nariz- garganta. Asimismo, se informa que según la tesis de Ramadan descrita en Laryngoscope Journal (Laryngoscope, Jan. 19(1): p. 27 ~ 29(1999), Ramadan H.H., "Surgical causes offailure in endoscopic sinus surgery"), la adhesión se genera en el 56% de los pacientes a los que se vuelve a operar debido a la anterior razón. En el caso de la ginecología, la adhesión en el endometrio se genera en un 2 a 5% después de una evacuación por succión o una excocleación debido a un aborto defectuoso, una muerte fetal, un aborto recurrente, y similares, y se sabe que la esterilidad, la amenorrea, el aborto habitual y afecciones similares son provocadas por la anterior adhesión de modo que se están realizando muchas investigaciones para impedir la adhesión. Actualmente, se ha desarrollado un método que usa una barrera física y está en uso.

Es bien conocido que el estado de un copolímero de bloques polietilenglicol-polipropilenglicol-polietilenglicol (PEC- PPG-PEG) se cambia debido al calor, tal que su viscosidad se cambia según la respuesta a una estimulación ambiental, tal como la acidez, la temperatura, la capacidad iónica y similares, y aumenta desde un estado en disolución a un estado de gel. Por lo tanto, las técnicas para usarlo como un material médico usando las anteriores características se describen en las patentes de EE.UU. No. 5.939.485, No. 4,188.373, No. 4.478.822, No. 4.474.751, y similares.

La Patente Coreana No. 1-23-5953 describe, entre las técnicas convencionales relacionadas con un agente de prevención de la adhesión de los tejidos, el uso de un agitador de alta velocidad para reticular el copolímero dando una viscosidad apropiada y una estabilidad en una disolución líquida usando uno o más cationes seleccionados del grupo que consiste en Mg2+, Ca2+, Sr2* y Ba2+ y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en quitosano, glutaraldehído, formalina, y poli-L-lisina, pero se generan residuos flotantes sobre una fibra cuando se prepara mediante una producción en masa y los residuos flotantes son difíciles de separar e incluso también es difícil realizar la reticulación.

La Patente Coreana No. 1-26-53279 describe un método para fabricar incluso reticulaciones añadiendo un agente retardante de la reacción seleccionado del grupo que consiste en carbonato de sodio (Na2CC>3), fosfato trisódico (NasPCU), fosfato trisódico hidratado (Na3PC>4l2H2), polifosfato de sodio (NasPsO-io), pirofosfato tetrasódico (Na4P27), pirofosfato tetrasódico hidratado (Na4P2O7lH2O), y sal tetrasódica del ácido etilendiaminotetraacético hidratada (Na4EDTA2H2) como un agente retardante para una polimerización por

intercambio de iones, pero el método no es adecuado para el cuerpo humano. El documento W9/4971 describe una composición para prevenir la adhesión de los tejidos la cual se produce reticulando 5-13% de Pluronic® F-127, un copolímero de bloques que comprende un bloque de poli(óxido de etileno) y 1-2% de carboximetilcelulosa.

Como se mencionó anteriormente, hasta ahora no podía impedirse que se generaran residuos flotantes sobre una fibra debido a una reticulación no uniforme, y no podía esperarse que una composición termosensible que previniera la adhesión de los tejidos pudiera incluso aumentar la reticulación y la estabilidad de la viscosidad.

Sumario de la invención

Con el fin de resolver los anteriores problemas que se mencionaron anteriormente, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición termosensible que prevenga la adhesión de los tejidos la cual tenga una excelente capacidad para prevenir la adhesión de los tejidos y que pueda aplicarse fácilmente a una herida en un cuerpo humano, en el cual la composición se produce mediante una reacción química añadiendo un agente de reticulación a una disolución acuosa que contiene un copolímero de bloques que tiene un bloque de polijóxido de etileno), con una excelente capacidad de suprimir la adhesión de los tejidos y biocompatibilidad, y un polímero que da una viscosidad y estabilidad apropiadas en la disolución acuosa, y la composición además incluye un fármaco que inhibe selectivamente la respuesta inflamatoria.

Además, la presente invención proporciona un método para preparar la composición termosensible que previene la adhesión de los tejidos que puede aumentar la uniformidad de la reticulación y la estabilidad de la viscosidad usando simultáneamente métodos de pulverización y agitación sin un agente retardante de la reacción cuando se prepara la composición termosensible que previene la adhesión de los tejidos.

Los objetos anteriores según la presente invención y otros objetos pueden conseguirse mediante la presente invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición termosensible adecuada para prevenir la adhesión de los tejidos, producida por medio de una reacción química pulverizando y agitando c) ,1 a 2% en peso de un agente de reticulación en una disolución acuosa que comprende:

a. 1 a 5% en peso de un copolímero de bloques que tiene un peso molecular de 1. a 5. g/mol y que comprende un bloque de poll(óxldo de etlleno); y

b. ,5 a 1% en peso de un polímero de un peso molecular de 1. a 1.. g/mol capaz de mezclarse con el copolímero de bloques a);

donde el agente reticulante es uno o más seleccionado del grupo que consiste en compuestos que incluyen uno o más cationes seleccionados del grupo que consiste en Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2'1', Ba2+, Fe2+; quitosano; glutaraldehído; formalina; poli-L-lisina; polímeros del ácido acrílico de poli(ácido acrílico) y pol¡(ác¡do metacrílico); un compuesto de dopamina tipo hidroxilamina; isoleucina, fenilalanina, leucina, treonina, Usina, triptófano, metionina, valina, histidina, alanina, arginina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamina, glutamato, glicina, prolina, serina y tirosina; y

en la cual la diferencia de viscosidad entre las capas líquidas superior e inferior está dentro del 1% cuando la composición se centrifuga durante 3 minutos a 3. rpm y 25`C.

2. La composición termosensible según la reivindicación 1, donde la diferencia de absorbancia entre las capas líquidas superior e inferior está dentro del 1% a una longitud de onda de la región de los rayos visibles de 4 a 75.

3. La composición termosensible según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, donde la diferencia de estabilidades entre las capas líquidas superior e inferior está dentro del 1%.

4. La composición termosensible según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición se produce pulverizando y agitando el agente de reticulación en un diámetro de partícula de pulverización de 5 a 5 pm en la disolución acuosa que comprende el copolímero a) y el polímero b).

5. La composición termosensible según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la composición además comprende uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en trombina, aprotinina, fármacos antiinflamatorios esteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), heparina, activador tisular del plasminógeno, ibuprofeno, naproxeno, tolmetina, e indometacina.

6. La composición termosensible según la reivindicación 5, donde el contenido del fármaco es ,1 a 5% en peso basado en la composición.

7. La composición termosensible según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el copolímero a) es uno o más seleccionado del grupo que consiste en un copolímero de poll(óxldo de etlleno)-poli(óxido de propileno) (Serie Pluronics), un copolímero poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico), un copolímero poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico-ácido glicólico), y un copolímero poll(óxldo de etileno)- policaprolactona; y/o donde el polímero b) es uno o más seleccionado del grupo que consiste en sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, sulfato de heparano, ácido algínico, ácido hialurónico, carboximetilcelulosa, dextrano, colágeno, gelatina, elastina, y fibrina.

8. Un método para preparar una composición termosensible adecuada para prevenir la adhesión de los tejidos, que comprende:

Preparar una disolución acuosa que comprende:

a. 1 a 5% en peso de un copolímero de bloques que tiene un peso molecular de 1. a 5. g/mol y que comprende un bloque de poli(óxido de etileno); y

b. ,5 a 1% en peso de un polímero de un peso molecular de 1. a 1.. g/mol capaz de mezclarse con el copolímero de bloques a); y pulverizar y agitar c) ,1 a 2% en peso de un agente de reticulación en un intervalo de diámetro de partícula de pulverización de 5 a 5 pm en la disolución acuosa,

donde el agente de reticulación es uno o más seleccionado del grupo que consiste en compuestos que incluyen uno o más cationes seleccionados del grupo que consiste en Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+; quitosano; glutaraldehído; formalina; poli-L-lisina; polímeros del ácido acrílico de pol¡(ác¡do acrílico) y pol¡(ácido metacrílico); un compuesto de dopamina tipo hidroxilamina; isoleucina, fenilalanina, leucina, treonina, lisina, triptófano, metionina, valina, histidina, alanina, arginina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamina, glutamato, glicina, prolina, serina y tirosina; y

donde el caudal de pulverización es 1 a 1 ml/min, y la velocidad de agitación es 3 rpm a 15 rpm.

9. El método para preparar la composición termosensible según la reivindicación 8, donde la disolución acuosa se produce disolviendo el copolímero a) y el polímero b) en una disolución de sales, preferiblemente donde la disolución de sales es una o más seleccionada del grupo que consiste en una disolución salina, una disolución tampón de fosfatos, una disolución tampón de sales orgánicas y una disolución tampón de bicarbonatos.

1. El método para preparar la composición termosensible según la reivindicación 8 ó la reivindicación 9, donde la composición además comprende uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en trombina, aprotinina, fármacos antiinflamatorios esteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), heparina, activador tisular del plasminógeno, ibuprofeno, naproxeno, tolmetina, e indometadna, preferiblemente donde el contenido del fármaco es ,1 a 5% en peso basado en la composición.

11. Una composición termosensible según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en la prevención de la adhesión de los tejidos.