Composición terapéutica y uso.

Una formulación líquida que comprende una cantidad clínicamente eficaz de óxidos de nitrógeno disueltos y/odispersados en la misma para su uso en la prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica,

donde laformulación líquida contiene de 10 a 40.000 partes por mi millones de óxidos de nitrógeno.

Composición terapéutica y uso La presente invención se refiere al uso de formulaciones líquidas en la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de infecciones orales, gástricas y digestivas y, en particular, para la prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica, así como composiciones líquidas de alimentación enteral por sonda. Las composiciones de alimentación son adecuadas para su uso en la prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica.

El óxido nítrico se forma de manera natural en el estómago a partir de una reacción del nitrito en la saliva en combinación con el ácido del estómago.

Se cree que la producción de NO a partir de nitrito se produce a través del siguiente mecanismo: 15

-

NO2 + H+ ! HNO2 [1]

2HNO2 ! N2O3 + H2O [2]

N2O3 ! NO + NO2 [3]

Se cree que el ácido gástrico del estómago puede no ser suficiente para destruir los microorganismos y, por lo tanto, que la producción de NO en el estómago puede ayudar a la destrucción de estos microorganismos (McKnight et al., “Chemical synthesis of nitric oxide in the stomach from dietar y nitrate in humans”. Gut 1997; 40 (2) :211-4) .

Ha habido un gran interés en los últimos años por las aplicaciones farmacéuticas del óxido nítrico [NO] y los precursores de óxido nítrico. Se ha demostrado que el óxido nítrico posee propiedades antimicrobianas, revisadas por F. C. Fang (1997) (J. Clin. Invest. 99 (12) 2818-2825 (1997) ) .

En el documento WO03/032928, se ha encontrado que es posible formular soluciones con una cantidad clínicamente eficaz de óxido nítrico disuelta o dispersada en las mismas. Posteriormente, estas soluciones se nebulizan para su pulverización en los pulmones con el fin de tratar ciertas enfermedades respiratorias.

Hay una serie de otras divulgaciones que también se ocupan del suministro artificial del óxido nítrico.

El documento WO 95/22335 (Benjamin y Dougal) divulga una forma de dosificación para el tratamiento de afecciones bacterianas, virales o micóticas que comprende un agente acidificante farmacéuticamente aceptable, una fuente farmacéuticamente aceptable de iones nitrito o un precursor de nitrato para los anteriores, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde el agente acidificante está adaptado a reducir el pH del ambiente de uso hasta por debajo de pH 4. Preferentemente, el agente acidificante es un ácido orgánico, por ejemplo, ácido salicílico o ácido ascórbico. El precursor para el ión nitrito puede ser un metal alcalino o metal alcalinotérreo capaz de convertir un nitrato mediante acción enzimática. En una forma particularmente preferida de la invención, el agente acidificante y la fuente de iones nitrito o el precursor de los anteriores, se disponen por separado en dicha crema o pomada para la mezcla con el fin de liberar los iones nitrito en el ambiente de uso. Como alternativa, se puede 45 presentar una composición ácida para la administración en forma de comprimido o líquido.

El documento US-A-5648101 (Tawashi) divulga un método para administrar NO gaseoso en una zona deseada o en el cuerpo de un animal sensible, por ejemplo, seres humanos, que comprende combinar y hacer reaccionar una sal reductora soluble, preferentemente sulfato ferroso, y un nitrito, preferentemente nitrito de sodio en presencia de 50 humedad in situ en o adyacente a dicha zona. Los medios para dicha administración incluyen composiciones tales como comprimidos, cápsulas, pomadas, cremas, lociones y pulverizados que contienen mezclas de partículas o gránulos de los dos reactivos, parches transdérmicos y bombas osmóticas para la combinación de soluciones de reactivo o reactivos in situ.

Wink et al., “The role of nitric oxide chemistr y in cancer treatment, ” (Biochemistr y (Moscú) 802-809; 63 (7) : 1998) divulgan el efecto del óxido nítrico sobre tumores de mamíferos. Las divulgaciones actuales en el campo del tratamiento del cáncer se refieren a la producción endógena de óxido nítrico. Los intentos por aumentar la disponibilidad local se han limitado a intervenciones no directas tales como la dosificación con precursores de óxido nítrico (L-arginina) y las maniobras para aumentar la semivida/biodisponibilidad del óxido nítrico endógeno mediante 60 la modulación temporal de las rutas de degradación.

En los documentos WO-A-99/02148, WO-A-95/09612 y Chemical Abstracts; 127:130755, B. H. Cuthbetson et al., British Journal of Anaesthesia, (1977) , 78 (6) , 714-717, se divulgan otros métodos clínicos que implican el uso de precursores de NO.

También se conoce el uso tópico del óxido nítrico gaseoso y los precursores de óxido nítrico como antimicrobianos. El documento WO-A-01/53193 divulga el uso de nitrito acidificado para producir óxido nítrico por vía tópica en la superficie de la piel. El tratamiento es útil para tratar la isquemia y las afecciones relacionadas.

En la aplicación tópica en la piel de nitrito a concentraciones de hasta el 20 % en una crema o pomada portadora inerte, el nitrito, cuando se mezcla con un ácido orgánico tal como ácido ascórbico (vitamina C) , reacciona produciendo óxidos de nitrógeno que provocan la liberación de óxidos nítricos que conducen a una vasodilatación sostenida de los vasos sanguíneos microcirculatorios, sin provocar una inflamación significativa.

En los siguientes artículos de revistas, se proporcionan comentarios útiles sobre el uso del NO en terapia, Chemical Abstracts, 134:216558, W. E. Hurford et al., “Nitric Oxide”, (2000) , 931-945; Chemical Abstracts; 128:21192, M. Andresen et al., Revista Medica de Chile, (1997) , 125 (8) 934-938; Chemical Abstracts; 124:44545, M. Beghetti et al., “Expert Opinion on Investigational Drugs”, (1995) , 4 (10) 985-995.

La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) es una infección nosocomial que se produce en pacientes que han sido ventilados mecánicamente durante más de 48 horas (Young et al. 1999) . El inicio temprano de la NAVM se produce entre las 48 y 72 horas posteriores al inicio de la ventilación mecánica, y se cree que se produce como consecuencia de la aspiración durante el proceso de intubación traqueal. El desarrollo de la NAVM más allá de este periodo de tiempo se considera que es de aparición tardía. La incidencia publicada de la NAVM varía del

aproximadamente 10 % a más del 30 %, dependiendo de la mezcla de casos y de los criterios de diagnóstico. La NAVM es la infección más frecuente en las unidades de cuidados intensivos europeas y representa casi la mitad de todas las infecciones adquiridas en la UCI. El desarrollo de la NAVM prolonga los cuidados intensivos y la estancia hospitalaria, aumentando los costes. En pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , por ejemplo, la aparición de la NAVM fue responsable de un aumento de casi tres veces en la duración de la ventilación mecánica (Markowicz et al., 2000) . Aunque es controvertido, muchos creen que el desarrollo de NAVM también aumenta de forma independiente la mortalidad (la mortalidad directamente atribuible a la NAVM se ha estimado en aproximadamente el 27 %) . Por lo tanto, se requieren urgentemente nuevas intervenciones para reducir la considerable morbilidad y mortalidad asociadas con la NAVM, así como para reducir los costes, particularmente en vista de la creciente resistencia de las bacterias patógenas al tratamiento antimicrobiano tradicional (Bonten et al:

“Bird's eye view of nosocominal infections in medical ICU: blue bugs, fungi, and device days”. Crit Care Med 1999,

27: 853-854; Bonten: “Prevention of the infection in the Intensive Care Unit”. Current Opinion in Critical Care, 2004, 10:364-368; Richards M. J., Edwards J. R., Culver D. H., et al: “Nosocominal infections in medical intensive care units in the United States”. Sistema de vigilancia epidemiológica de las infecciones nosocomiales de EE.UU. Crit Care Med 1999, 27:887-892) .

El desarrollo de la NAVM de inicio tardío normalmente se produce como consecuencia de la aspiración de secreciones infectadas procedentes del tracto aerodigestivo en la vía respiratoria distal. Mientras que en los individuos sanos, la orofaringe es colonizada por bacterias no patógenas y el estómago es estéril, durante la enfermedad crítica, el estómago, la orofaringe, las zonas periodontales y los senos paranasales son colonizados por

organismos patógenos, incluyendo bacterias aeróbicas gram negativas, Staphylococcus spp. y Pseudomonas spp. Posteriormente, las secreciones infectadas mezcladas en la orofaringe y la abertura laríngea... [Seguir leyendo]

1. Una formulación líquida que comprende una cantidad clínicamente eficaz de óxidos de nitrógeno disueltos y/o dispersados en la misma para su uso en la prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica, donde la 5 formulación líquida contiene de 10 a 40.000 partes por mi millones de óxidos de nitrógeno.

2. La formulación para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 1, donde la formulación líquida contiene de 100 a 10.000 partes por mil millones de óxidos de nitrógeno.

3. La formulación para su uso según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la formulación líquida es una formulación acuosa.

4. La formulación para su uso según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la formulación líquida comprende el producto de reacción de al menos un nitrito de metal alcalino y/o al menos un 15 nitrito de metal alcalinotérreo con al menos un ácido.

5. La formulación para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 4, donde la formulación líquida comprende el producto de reacción de al menos un nitrito de metal alcalino con ácido ascórbico.

6. La formulación para su uso según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la formulación líquida comprende además al menos un nutriente.

7. Una composición líquida de alimentación enteral por sonda para la prevención de la neumonía asociada con la ventilación mecánica, comprendiendo la composición una cantidad clínicamente eficaz de óxidos de nitrógeno 25 disueltos y/o dispersados en la misma y al menos un nutriente.

8. La composición según lo reivindicado en la reivindicación 7, donde la composición contiene de 10 a 40.000 partes por mil millones de óxidos de nitrógeno.

9. La composición según lo reivindicado en la reivindicación 8, donde la formulación líquida contiene de 100 a

10.000 partes por mil millones de óxidos de nitrógeno.

10. La composición según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde la composición es una composición acuosa. 35

11. La composición según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde la composición comprende el producto de reacción de al menos un nitrito de metal alcalino y/o al menos un nitrito de metal alcalinotérreo con al menos un ácido.

12. La composición según lo reivindicado en la reivindicación 11, donde la composición comprende el producto de reacción de al menos un nitrito de metal alcalino con ácido ascórbico.