Composición y su uso para preparar medicamentos para la mejora de la artrosis.

Se describe una composición en la que el ácido hialurónico, o un hylano, se combina con un agente condroprotector, como sulfato de glucosamina, diacereína o condroitín sulfato. Los modelos experimentales indican que la inyección intraarticular de esta composición, particularmente de ácido hialurónico combinado con sulfato de glucosamina, mejora la biomecánica de la articulación en artrosis, con particular aplicación para la artrosis de rodilla, que puede hacerse extensible a otras articulaciones artrósicas como tobillo, mano, pie, cadera, cuello o columna. Por ello, se propone la composición para el tratamiento de la artrosis y el uso de la composición para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la artrosis, en especial por inyección intraarticular

Composición y su uso para preparar medicamentos para la mejora de la artrosis.

Campo técnico

La invención se refiere al campo de los medicamentos para el tratamiento de la artrosis. Más concretamente, la invención se refiere a una composición para la mejora de la biomecánica de la articulación en la artrosis y al uso de la misma para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la artrosis, de aplicación preferiblemente por vía intraarticular.

Antecedentes de la invención

La artrosis es una enfermedad reumática muy extendida entre la población, especialmente la de edad avanzada. Aparece por desgaste del cartílago, un tejido compuesto, en un 5%, por unas células características, los condrocitos, y, en el 95% restante, por una matriz extracelular, compuesta por proteoglucanos (moléculas agregantes compuestas por regiones ricas en queratina sulfato y regiones ricas en condroitín sulfato) unidos a un esqueleto de ácido hialurónico entrelazado con fibrillas de colágeno. El desgaste del colágeno da lugar a que los huesos de las articulaciones se muevan uno contra el otro, provocando dolor, hinchazón y pérdida de movilidad, así como desgaste de los propios huesos, con lo que la articulación acaba perdiendo también su forma natural. Además, puede producirse desprendimiento de trozos de hueso o cartílago, que provocan aún más dolor. La artrosis puede afectar a cualquier articulación del cuerpo, siendo muy frecuente la artrosis de cadera y rodilla, así como también la de manos y pies y la de columna, que afecta particularmente al cuello y a la zona lumbar.

El origen de la artrosis no está totalmente claro, aunque parece que los condrocitos (que suponen el 5% del volumen del cartílago articular normal) cumplen un papel esencial en la patogénesis de la enfermedad, mediante la producción de interleuquina-1 (IL-1), que activa una cascada de citocinas (como el TNF-α) y varios derivados de las prostaglandinas, que inducen la liberación de enzimas líticas por parte de los condrocitos, que degradan componentes importantes de la matriz celular (el elemento que supone el 95% restante del cartílago) como son el colágeno II y proteoglicanos, al tiempo que la síntesis normal de la matriz por los condrocitos es inhibida. Para algunas fuentes, las citocinas (IL-1B) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α), representan los sistemas catabólieos más importantes que constituyen la fuente de degradación del tejido articular. Para otras, la presencia y acción de metaloproteasas de la matriz es particularmente significativa. En cualquier caso, a nivel molecular, se observa reducción en la cantidad de glucoaminoglucanos en la matriz, disminución de la unión entre glucosamina y colágeno II e incremento de la proporción de agua, cambios biomecánicos de la matriz que disminuyen su resistencia y elasticidad, impidiendo su funcionamiento normal en la transmisión de fuerzas, sustento de condrocitos y protección del hueso.

En cuanto al tratamiento de la artrosis que se lleva a cabo en la actualidad, los objetivos terapéuticos comprenden la reducción de los síntomas y el control de la progresión del proceso patológico. Las terapias convencionales son paliativas y se centran en la reducción del dolor y disminución de la inflamación, mediante modificación del estilo de vida y terapias farmacológicas, y también supresión de la inflamación mediante cirugía. Así, en el tratamiento farmacológico de la artrosis se incluyen:

I) Fármacos que modifican la sintomatología: SMOADS (Symptom Modifying OsteoArthritis DrugS)

- Fármacos de acción rápida (Analgésicos, Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), Glucocorticoides intraarticulares)

- Fármacos de acción lenta: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis (SYSADOA): agentes o suplementos condroprotectores (condroitín sulfato, sulfato de glucosamina, y diacereína), que se administran habitualmente por vía oral, y agentes de viscosuplementación de administración de inyección intraarticular (Acido Hialurónico: AH) que, entre otros efectos, intentan reemplazar la acción lubricante y amortiguadora del líquido sinovial que ha perdido sus propiedades viscoelásticas.

II) Fármacos modificadores de la enfermedad artrósica: Disease Modifying OsteoArthritis DrugS (DMOADS). Recientemente se han publicado resultados de un ensayo clínico realizado con AH que parecen situarle como candidato para ser incluido en este grupo.

Los agentes condroprotectores retrasan el proceso degenerativo y fomentan la normalización del líquido sino vial de la matriz del cartílago. Pueden definirse como compuestos que estimulan la síntesis de colágeno y proteoglucanos y la producción de ácido hialurónico, que inhiben la degradación del cartílago y evitan la formación de fibrina en la circulación subcondral y sinovial. Generalmente, se engloba bajo esta denominación a compuestos que se administran habitualmente por vía oral, tales como el sulfato de glucosamina, el condroitín sulfato y la diacereína, aunque algunos de sus efectos son compartidos también por el ácido hialurónico, que se administra habitualmente por vía intraarticular.

Es bien conocido que el tratamiento intraarticular con ácido hialurónico (AH) e hylanos (de pesos moleculares muy distintos) (Prieto y cols., 2005) es cada vez mas aceptado como terapia en la artrosis. Se trata en ambos casos de moléculas poliméricas del tipo glucosaminoglucanos, con enlaces β, de textura viscosa. El ácido hialurónico en concreto es una molécula endógena del cartílago, presente en el líquido sinovial, constituido por cadenas lineales, de longitud variable, formadas por repeticiones del disacárido resultante de la unión de N-acetil glucosamina y ácido glucorónico, y es un compuesto soluble en agua y capaz de retener grandes cantidades de la misma. Los compuestos denominados hylanos o hilanos, por su parte, resultan del entrecruzamiento de cadenas de ácido hialurónico en las que los restos carboxílicos y N-acetilo no se ven afectadas y, en general, son insolubles en agua, dando lugar a geles (hylano B) o presentándose unidos a la membrana. Existen también otras formas del ácido hialurónico que presentan entrecruzamiento entre las cadenas para facilitar su estabilización, como el NASHA (ácido hialurónico estabilizado de origen no animal), que se utilizan también para el tratamiento de la artrosis. En general, tanto el ácido hialurónico como tal (sea cual sea su peso molecular, origen o estructura) como los derivados del mismo que presentan distintos grados de entrecruzamiento, se engloban a menudo bajo la denominación general "ácido hialurónico" y se consideran válidos para el tratamiento de la artrosis.

Se ha demostrado que el ácido hialurónico reduce el dolor en la enfermedad artrósica por disminución de la nocicepción y la respuesta sensorial en los receptores articulares del dolor (Aihara y cols., 1992; Pozo y cols., 1997). Asimismo, estudios in vitro (Yoshioka y cols., 1997; Shimizu y cols., 1998) han demostrado los efectos protectores sobre el cartílago del ácido hialurónico en modelos experimentales de artrosis. Otros estudios in vitro han demostrado también que el ácido hialurónico tiene efectos beneficiosos sobre la matriz extracelular (Frean y cols., 1999), las células del sistema inmune (Balazs y cols., 1981) y los mediadores de la inflamación (Takahashi y cols., 1999).

En cuanto a los agentes condroprotectores, el Sulfato de Glucosamina (SG) es un aminomonosacárido natural que interviene como sustrato en la biosíntesis de los proteoglicanos del cartílago. Su mecanismo de acción no está totalmente clarificado. No existen datos clínicos que confirmen que el sulfato de glucosamina administrada por vía oral (la vía que se utiliza habitualmente para su administración) alcance las articulaciones, ni que las concentraciones en el cartílago sean suficientes para estimular su formación.

Los mecanismos de acción propuestos para el condroitín sulfato (CS) (también una molécula endógena del cartílago articular) en artrosis son: estimulación de la síntesis de proteoglicanos y colágeno endógenos por los condrocitos, disminución de la actividad catabólica de los condrocitos inhibiendo algunas enzimas proteolíticas, y actividad antiinflamatoria a nivel de los componentes celulares de la inflamación.

La diacereína, por su parte, es un compuesto...

1. Una composición que comprende ácido hialurónico, o un hylano, y al menos un agente condroprotector.

2. Composición según la reivindicación 1, en el que el agente condroprotector se selecciona entre sulfato de glucosamina, condroitín sulfato y diacereína.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que el agente condroprotector está en una concentración que oscila entre 1 y 50 mg/ml.

4. Composición según la reivindicación 2, que es una disolución que comprende sulfato de glucosamina en ácido hialurónico.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que el sulfato de glucosamina está en una concentración que oscila entre 2 y 8 mg/ml.

6. Uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artrosis.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la artrosis es artrosis de rodilla, tobillo, mano, pie, cadera o columna.

8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que el medicamento es para la administración por vía intraarticular.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la composición es una disolución que comprende sulfato de glucosamina en ácido hialurónico.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el sulfato de glucosamina está en una concentración que oscila entre 1 y 50 mg/ml.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el sulfato de glucosamina está en una concentración que oscila entre 2 y 8 mg/ml.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la artrosis es artrosis de rodilla.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que la composición es una disolución que comprende sulfato de glucosamina y ácido hialurónico, el medicamento que se fabrica con la composición es para la administración por vía intraarticular y la artrosis a tratar es artrosis de rodilla.