COMPOSICION DE PÈPTIDO INMUNOGENO PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZEHIMER.

Un péptido inmunógeno representado por una de las siguientes fórmulas:

en donde cada A es independientemente un aminoácido; (A)n-(fragmento N-terminal del péptido Aß1-42)-(B)o-(Th)m-X ó (A)n-(Th)m-(B)o-(fragmento N-terminal del péptido Aß1-42)-X; Th es el epítope de la célula T de SEC ID NO: 1; el fragmento N-terminal del péptido Aß1-42 es el péptido de SEC ID NO: 67; cada B es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste de gly-gly, (alfa, épsilon-N)Lys, Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa- Pro; X es un alfa-COOH o alfa-CONH2 de un aminoácido; n es desde 0 a aproximadamente 10; m es desde 1 a aproximadamente 4 y o es desde 0 a aproximadamente 10

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/010293.

Solicitante: UNITED BIOMEDICAL, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 25 DAVIDS DRIVE HAUPPAUGE, NEW YORK 11788 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WANG, CHANG, YI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 2 de Abril de 2002.

Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/47A3

Clasificación PCT:

  • A61P25/28 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C12N15/62 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.

Clasificación antigua:

  • C07K5/00 C07K […] › Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Composición de péptido inmunógeno para la prevención y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende un péptido inmunógeno útil para la prevención y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Más particularmente, el péptido inmunógeno comprende un sitio de regulación/funcional, un fragmento N-terminal del péptido Amiloide β (Aβ) unido a un epítope de la célula T del auxiliar (Th) teniendo múltiples sitios de enlace MHC de clase II. El péptido inmunógeno produce una respuesta inmune en sitio dirigida en contra del sitio regulador/funcional principal del péptido Aβ y genera anticuerpos, que son altamente reactivos en forma cruzada para el péptido Aβ1-42 soluble y las placas amiloides formadas en el cerebro de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer. Los anticuerpos producidos siendo reactivos en forma cruzada al péptido Aβ1-42 soluble, promueven la disgregación fibril e inhiben la agregación fibrilar que conduce a la inmunoneutralización de las toxinas derivadas del Aβ soluble'' y siendo reactivos en forma cruzada a las placas amiloides, aceleran el despeje de estas placas del cerebro. Además, la composición de la invención que comprende el péptido inmunógeno es útil para la prevención y el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica caracterizada por una pérdida de la habilidad cognoscitiva y severas anormalidades del comportamiento en un paciente que conduce a la muerte eventual del paciente. Existen actualmente 2.5 a 4.0 millones de pacientes con EA en los Estados Unidos y 17 a 25 millones en todo el mundo. Es la cuarta causa que conduce a la muerte en las culturas occidentales, precedida solamente por enfermedades coronarias, cáncer y apoplejía. El ARICEPT®, in inhibidor de la acetilcolinestereasa se ha aprobado por la FDA para la desacelerar la proporción del decline en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, es solamente efectivo por un periodo de tiempo limitado y en algunos pacientes. Hasta la fecha no es un tratamiento definitivo o cura para esta enfermedad devastadora.

Dos depósitos microscópicos, es decir ovillos neurofibrilares (ONF) y placas amiloides seniles, se identificaron por Alois Alzheimer como sellos distintivos de la enfermedad. Los ovillos neurofibrilares consisten de dos filamentos de 10 nm de ancho entrelazados alrededor uno del otro, referidos como filamentos helicoidales en par (FHP), un componente principal de loas cuales es el tau fosforilado. La fosforilación de serina en el aminoácido 262 de la proteína tau representa una etapa crucial que conduce a la disfunción fisiológica de tau. Los FHP son intracelulares y se encuentran en la mayoría de los procesos axonales y dendríticos anormales o neuritas que componen la periferia de las placas amiloides seniles. Las placas amiloides seniles consisten de filamentos neurofílicos desorganizados en un área de más de 150 μm en la sección transversal con un centro extra-celular del depósito amiloide. Las placas amiloides son ultraestructuralmente distintas de los FHPs y consisten de filamentos de 4-8 nm de ancho que no se encuentran torcidas juntas en pares. El centro de la placa consiste de agregados de un péptido, inicialmente referido como A4, con una masa molecular relativa (M) de aproximadamente 4,000 (Masters et al., Proc Natl Acad Sci EUA, 1985, 82:4245-4249).

Una secuencia de aminoácidos parcial de A4, ahora renombrada péptido β amiloide (o Aβ1-42), muestra que es similar a la proteína β amiloide aislada de los vasos sanguíneos cerebrales de los pacientes con enfermedad de Alzheimer o el síndrome de Down (Glenner y Wong, Biochem Biophys Res Comm, 1984; 120:885-890; 122:1131-1135).

El Aβ1-42 se ha hipotetizado para relacionarse a la EA por un número de razones. Primeramente, en la amiloidosis periférica, es decir la enfermedad de cadena primaria ligera o la amiloidosis secundaria AA, las cargas amiloides largas se correlacionan fuertemente con el tejido y la disfunción orgánica. Secundariamente, la densidad de la placa amiloide positivamente se correlaciona con las señales de demencia post-mortem en EA. Tercero, la deposición Aβ1-42 es el marcador neuropatológico más temprano en la EA y las enfermedades relacionadas tales como el síndrome de Down, en donde puede proceder la formación ONF por 2-3 décadas. Cuarto, la β-amiloidosis es relativamente específica para la EA y las enfermedades relacionadas. Quinto, el Aβ1-42 es tóxico para las neuronas (Yankner et al., Science, 1990; 250:279-282). Por último, las mutaciones sin sentido en el gen proteína precursora amiloide estructural (PPA) causa inicios tempranos de EA familiar (Goate et al., Nature, 1991; 349:704-706; Mullan et al., Nature Genetics, 1992; 1:345-347). Notablemente, dicha mutación causa sobreproducción de Aβ1-42 dramática (Citron et al., Nature, 1992; 360:672-674).

En 1987, Kang et al. (Nature, 1987; 325:733-737) y otros tres grupos (ver 1987 reportes de estado por Anderton, Nature, 1987; 325:658-659 y Barnes, Science, 1987; 235:846-847) independientemente clonó el gen del cual Aβ1-42 se derivó. Este gen, ahora conocido como la proteína precursora amiloide (PPA), codifica una proteína de los residuos de 695 aminoácidos con un MW de aproximadamente 79,000 que se expresa virtualmente en todos los tejidos. Existen al menos cinco variantes de unión del PPA, cuatro de las cuales contienen la secuencia del péptido β-amiloide.

Cuatro genes se han implicado en las formas familiares de la EA. Tres de los genes, βPPA, presenilin I y presenilin 2, cuando se mutan causan las formas tempranas dominantes autosomales de la EA. El cuarto gen, la Apoliproteína E tiene una forma polimórfica de ocurrencia natural, ApoE4, que representa un factor de riesgo genético principal para del desarrollo de la enfermedad. El concepto de que las alteraciones en varios genes distintos puede conducir a un desequilibrio entre la producción Aβ1-42 y su claro, con la agregación resultante del primer residuo 42 y posteriormente el péptido del residuo 40 en las placas citotóxicas, se soporta por la evidencia disponible. La evidencia sugiere fuertemente que los defectos en cada uno de estos cuatro genes predispone el fenotipo EA por (1) mejorar la producción y/o la deposición de los péptidos Aβ1-42 o (2) mediante disminuir el claro del ApoE4 del tejido (Selkoe, J Biol. Chem, 1996; 271:18295-18298).

De los datos disponibles, parece que los péptidos Aβ1-42 agregados pero no monoméricos pueden inducir la disfunción celular y la muerte in vitro por un rango de mecanismos presumiblemente interrelacionados. Estos incluyen el daño oxidativo (Thomas et al., Nature, 1996; 380:168-171; Bel et al., Cell, 1994; 77:817-827), las alteraciones en la homeostasis de calcio intracelular (Arispe et al., Proc Natl Acad Sci EUA, 1993; 90:567-571) y la reorganización citoesqueletal (Busciglio et al., Neuron, 1995; 14:879-888). Ha surgido conocimiento suficiente de algunas etapas principales en la cascada amiloide inducida, incluso aunque la hipótesis es vehementemente contestada.

Los avances farmacológicos de identificación de moléculas pequeñas que podrían inhibir una u otra etapa de la cascada inducida por amiloides ahora esta en curso. Existen dos avances de interés particular: intentos de interferir con la agregación de los péptidos Aβ1-42 mediante la disminución de la secreción de los péptidos Aβ1-42 de las células de la glía y neuronales o inhibe la toxicidad que estos agregados extracelulares que se producen en las neuronas y las células de la glía y sus procesos. Un tercer alcance tentativo para controlar la respuesta inflamatoria especializada que parece impulsarse por el Aβ1-42 agregado (incluyendo la estimulación microglial, activación de la cascada del complemento clásico, liberación de citoquina y astrocitosis reactiva) puede probar ser benéfico para los pacientes con Alzheimer.

Además de los alcances farmacológicos anteriormente mencionados para la intervención de la EA, las intervenciones inmunológicas también se han intentado. Soloman et al. (Proc...

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido inmunógeno representado por una de las siguientes fórmulas:

quad(A)n-(fragmento N-terminal del péptido Aβ1-42)-(B)o-(Th)m-X ó quad(A)n-(Th)m-(B)o-(fragmento N-terminal del péptido Aβ1-42)-X;

en donde

cada A es independientemente un aminoácido;

Th es el epítope de la célula T de SEC ID NO: 1;

el fragmento N-terminal del péptido Aβ1-42 es el péptido de SEC ID NO: 67;

cada B es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste de gly-gly, (α, varepsilon-N)Lys, Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro;

X es un α-COOH o α-CONH2 de un aminoácido;

n es desde 0 a aproximadamente 10;

m es desde 1 a aproximadamente 4 y

o es desde 0 a aproximadamente 10.

2. Un péptido inmunógeno de conformidad con la reivindicación 1, en donde el espaciador es Gly-Gly.

3. Un péptido inmunógeno de conformidad con la reivindicación 1, en donde el espaciador es varepsilon-N-Lys.

4. Un péptido inmunógeno de conformidad con la reivindicación 1, en donde el espaciador es Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro.

5. Una composición que comprende un péptido inmunógeno de conformidad con la reivindicación 1 a 4 y un adyuvante y/o portador farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de la composición de la reivindicación 5 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.


 

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