COMPOSICIÓN PARA INHIBICIÓN DE PROTEASOMA.

Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasoma que tiene la estructura y una ciclodextrina seleccionada entre hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/044451.

Solicitante: PROTEOLIX, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 230 East Grand Avenue, Suite A South San Francisco, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEWIS,Evan R, HO,Mark Nguyen, FONSECA,Fabiana N.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 7 de Diciembre de 2005.

Clasificación PCT:

  • A61K31/336 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de tres eslabones, p. ej. oxirano, fumagilina.
  • A61K31/396 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de tres eslabones, p. ej. aziridina.
  • A61K38/04 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2360811_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la Invención

El proteasoma se ha validado como una diana terapéutica, como se ha demostrado mediante la aprobación reciente de la FDA de bortezomib, un inhibidor de proteasoma de ácido borónico, para el tratamiento de mieloma múltiple. Sin embargo, otros inhibidores más altamente específicos de proteasoma que podrían tener menos efectos secundarios tóxicos se han descubierto recientemente. Estos compuestos incluyen epoxi cetonas de péptidos tales como epoxomicina y péptido (b) descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 6.831.099 y el péptido (a) descrito en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/569.096, presentada el 7 de mayo de 2004 publicada como el documento WO 2005105827. Sin embargo, la baja solubilidad acuosa de algunos de estos compuestos hace difícil formular composiciones con biodisponibilidad óptima. Por tanto, se necesitan procedimientos adicionales de formulación de epoxi cetonas de péptido.

Los inhibidores de proteasoma peptídicos se describen en Elofsson M. y col.: Chemistry and Biology, Current Biology, Londres, GB, volumen 6, nº 11, 1995, páginas 811-822; Myung J. y col.: Molecular Cell, febrero de 2001, volumen 7, nº 2, febrero de 2001 (2001-02), páginas 411-420, Sin N. y col.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, Vol. 9, páginas 2283-2288 y en el documento WO01/28579.

Loftsson T. y col., J. Pharm. Sc., 1996, Vol. 85, páginas 1017-1025 y Thompson, D.O., Crit. Rev. Ther. Drug, Corr. Syst., 1997, Vol. 14, páginas 1-104 proporciona visiones de conjunto sobre aplicaciones farmacéuticas de ciclodextrinas. Strickley, G. R., Pharm. Res., 2004, 21(2), páginas 201-229 y Tong W. en: “Water Insoluble Drug Formation”, R Lin, Ed., 2000, páginas 111-139 describe enfoques para la solubilización de compuestos de fármaco.

Sumario de la invención

Ahora se ha descubierto que la solubilidad de los inhibidores de proteasoma, tales como la epoxi cetona de péptido (a) como se define más adelante se mejora significativamente cuando se formulan con una ciclodextrina.

En una realización, la presente invención es una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones adjuntas que incluye el inhibidor de proteasoma (a), una ciclodextrina y opcionalmente un tampón. Tales composiciones farmacéuticas típicamente incluyen una cantidad farmacéuticamente eficaz del inhibidor de proteasoma, por ejemplo, que mejora los efectos de enfermedades neurodegenerativas (tal como enfermedad de Alzheimer), afecciones inmunológicas, enfermedades degenerativas del músculo, cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, enfermedad muscular, denervación, lesión de nervios y/o ayuno, entre otros, cuando se administra a un paciente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones antiinflamatorias que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor de proteasoma (a), una ciclodextrina y opcionalmente un tampón como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Las composiciones de la invención son adecuadas para procedimientos que implican administrar o poner en contacto a un sujeto, una célula, un tejido, un órgano o un organismo con una cantidad eficaz de dicha composición. Estos procedimientos incluyen, aunque no están limitados a, inhibir o reducir infección por VIH en un sujeto; influir sobre el nivel de expresión génica viral en un sujeto; alterar la variedad de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma en un organismo; determinar si un proceso celular, de desarrollo o fisiológico o producción en un organismo está regulado por la actividad proteolítica de una hidrolasa Ntn particular; tratar enfermedad de Alzheimer en un sujeto; reducir el índice de degradación de proteínas en el músculo en una célula; reducir el índice de degradación de proteína intracelular en una célula; reducir el índice de degradación de proteína p53 en una célula; inhibir el crecimiento de cánceres relacionados con p53 en un sujeto; inhibir la presentación de antígeno en una célula; suprimir el sistema inmune de un sujeto (por ejemplo, afecciones tales como choque séptico, psoriasis, rechazo de injerto y artritis reumatoide); inhibir la degradación de IκB-α en un organismo; reducir el contenido de NF-κB en una célula, músculo, órgano o sujeto; influir sobre los ciclos celulares eucariotas dependientes de ciclina; tratar enfermedad proliferativa en un sujeto; influir sobre la regulación dependiente de proteasoma de oncoproteínas en una célula; tratar el crecimiento de cáncer en un sujeto; tratar apoptosis relacionada con p53 en un sujeto; y seleccionar proteínas procesadas por hidrolasas con nucleófilo N-terminal en una célula.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

El péptido (a) se define en la reivindicación 1.

Breve descripción de los dibujos

40

45

La Figura 2 muestra el porcentaje de péptido (a) restante en soluciones acuosas de SBECD al 10% (p/v)/citrato de sodio 10 mM a lo largo del tiempo a diversos valores de pH.

Descripción Detallada

Las composiciones farmacéuticas de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas incluyen un inhibidor de proteasoma prácticamente insoluble, una ciclodextrina y opcionalmente un tampón.

La cantidad de inhibidor de proteasoma que se puede solubilizar depende de varios parámetros. Un parámetro de este tipo es el pH. Como se muestra en la Figura 1, pH más elevados dan como resultado una solubilidad más baja de un compuesto básico y un pH más bajo se esperaría que disminuyera la solubilidad de un compuesto ácido, como se conoce bien en la técnica. Sin embargo, se debe seleccionar un pH para proporcionar estabilidad adecuada al inhibidor de proteasoma. Por ejemplo, el pH más bajo da como resultado la estabilidad química disminuida de un compuesto de este tipo, como se demuestra en la Figura 2. Los efectos del pH sobre la estabilidad y solubilidad de un compuesto se pueden determinar fácilmente usando procedimientos ampliamente conocidos en la técnica y descritos en el presente documento. Para formulaciones que se tienen que administrar a un mamífero, el pH preferentemente es de pH 2,5 a pH

9.

En muchas composiciones de la invención, la fuente principal de control de pH es el tampón. Típicamente, el tampón se presenta como un ácido o una base y su base o ácido conjugado, respectivamente. En una realización, el intervalo de sal tampón es 1-100 mM, preferentemente entre 5-50 mM, más preferentemente aproximadamente 10 mM (en formulaciones sólidas, la cantidad de tampón se selecciona para producir esta concentración después de la reconstitución/dilución). La concentración de tampón y el pH de la solución se escogen provechosamente para proporcionar un equilibrio óptimo de solubilidad y estabilidad.

Los ejemplos de tampones adecuados incluyen mezclas de ácidos débiles y sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio) de la base conjugada de ácidos débiles tales como tartrato de sodio y citrato de sodio. El tampón preferido es citrato de sodio/ácido cítrico.

Las ciclodextrinas de la invención son hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD), preferentemente SBECD. En una realización, la ciclodextrina está presente, por ejemplo, desde el 5-20% (p/v). En una realización determinada, la cantidad preferida de una ciclodextrina es aproximadamente el 10% (p/v). Las ciclodextrinas sustituidas aumentan la solubilidad de la ciclodextrina y alivian los efectos tóxicos asociados con ciclodextrinas no sustituidas.

Una realización particular de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende de 1 a 5 mg/ml del inhibidor de proteasoma (a), del 5% al 25% (p/v) de una ciclodextrina seleccionada entre HPBCD o SBECD y 5 mM a 20 mM de un tampón que produce un pH de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 6, por ejemplo, una solución de 2 mg/ml del inhibidor de proteasoma (péptido (a)), SBECD al 10% (p/v), citrato de sodio 10 mM, pH 3,5.

El inhibidor de proteasoma (a) tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

Dispositivos Médicos

Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden incluir en un dispositivo médico. En una realización, la composición se incorpora dentro de un dispositivo médico. En determinadas realizaciones, el dispositivo médico... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasoma que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

y una ciclodextrina seleccionada entre hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter beta-ciclodextrina 5 (SBECD).

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo además un tampón.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en la que la ciclodextrina es SBECD.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el tampón es citrato de sodio/ácido cítrico.

10 5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende 1 a 5 mg/ml del inhibidor de proteasoma, del 5-25% (p/v) de la ciclodextrina y 5-20 mM del tampón produciendo un pH en el intervalo de 3 a 6.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene SBECD al 10% (p/v) y ácido cítrico 10 mM con el pH ajustado a 3,5.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de un liofilizado.

 

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