Composición farmacéutica o nutracéutica que comprende al menos un granulado recubierto,

de liberación prolongada de sal de hierro; estando compuesto dicho granulado recubierto por una partícula que comprende dicha sal de hierro recubierta por al menos dos capas caracterizadas porque comprenden una combinación de excipientes compuesta:

- por al menos un copolímero (a) poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0, 1 (Eudragit RS30D®) que presenta un porcentaje molar de grupos amonio cuaternario inferior o igual al 8%, - en asociación con un segundo copolímero (b) poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cocloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0, 2 (Eudragit RL30D®) que presenta un porcentaje molar de grupos amonio cuaternario superior al 8%, - en una proporción másica (a) / (b) comprendida entre 60/40 y 80/20, - y con una cantidad de (a) comprendida entre 2, 5% y 5, 0% en peso seco del peso total de la composición.

Composición de liberación prolongada de sal de hierro como principio activo, su proceso de preparación y su utilización La presente invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica para la liberación prolongada de sales de hierro, a su proceso de preparación y a su utilización en terapéutica. Las sales de hierro son, más particularmente, un sulfato ferroso.

El hierro es entre todos los nutrimentos uno de los que su cobertura de necesidades plantea, en la especie humana, más problemas prácticos para resolver. La carencia de hierro constituye un problema nutricional muy extendido en el mundo que afecta en primer lugar a los países en vía de desarrollo aunque también, con un grado de intensidad desde luego menor, a los países industrializados. Sea cual sea el nivel de desarrollo, determinados grupos de poblaciones están particularmente expuestos al riesgo de desarrollar una carencia de hierro: se trata principalmente de mujeres en edad de procrear y principalmente mujeres embarazadas, niños pequeños y adolescentes.

El hierro está presente en cantidades muy pequeñas en el organismo (50mg/kg en el hombre, 35mg/kg en la mujer) . Un parte de este hierro se utiliza cada día para satisfacer las necesidades del organismo, que varían a lo largo de la vida. Para mantener un estado de hierro adecuado, deben compensarse las pérdidas mediante aportes alimenticios. Si no, se produce un desequilibrio que tiene como consecuencias, en función del grado moderado o del estado avanzado de la carencia de hierro, una pérdida de energía, un descenso del rendimiento físico e intelectual, una sensibilidad incrementada a las infecciones, alteraciones en el transcurso de la gestación… Este equilibrio puede desequilibrarse respecto a la carencia de hierro en diversas circunstancias: insuficiencia de aportes o disminución de la absorción, incremento de las pérdidas o incremento de las necesidades. Una de las consecuencias clínicas de la carencia de hierro es la anemia por carencia marcial (o anemia ferropénica) con efectos deletéreos bien conocidos. Por lo tanto, es necesario asegurar un aporte de hierro suficiente y adaptado a cada individuo mediante la alimentación, aunque también mediante complementos nutricionales y medicamentos.

Sin embargo, el hierro se absorbe poco por el organismo (reabsorción intestinal escasa de 10 a 20%) . Su perfil de liberación debe, por lo tanto, prolongarse para sortear esta reabsorción escasa.

Los métodos utilizados actualmente y conocidos por el experto en la técnica son principalmente métodos de encapsulación de las sales de hierro por un polímero, gelatina, almidón…, métodos de disolución de las sales de hierro en una matriz polimérica o la asociación de estos dos métodos. También se encuentran formas bioadhesivas que permiten bloquear la forma en su sitio de reabsorción. El incremento de la duración del contacto permite incrementar las concentraciones locales y, por lo tanto, las cantidades que penetran. La naturaleza de los polímeros puede ser muy variada (derivados de celulosa, resinas metacrílicas…) y depende del perfil de liberación investigado. La patente de EEUU 6402997 se refiere a un método de preparación de microcápsulas a base de hierro soluble mediante la utilización de un éster de ácido graso (monoestearato de poliglicerina) , utilizándose estas cápsulas en el campo de los complementos alimenticios.

La solicitud de patente WO03/055475 se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada que contiene venlafaxina: esta formulación se presenta en forma de un núcleo que comprende venlafaxina y diversos polímeros celulósicos; estando dicho núcleo recubierto de un recubrimiento polimérico constituido por al menos dos polímeros. Esta composición comprende numerosos (al menos cuatro) y diversos polímeros, en proporciones particulares y diferentes en el núcleo y el recubrimiento; lo que hace el proceso de preparación largo y pesado.

Actualmente, la especialidad TARDYFERON® comercializada por los laboratorios Pierre Fabre Médicament está indicada para el tratamiento de las carencias de hierro. Este producto a base de sulfato ferroso presenta las ventajas de ser bien tolerado, ser estable en el tiempo (sin fenómeno de oxidación del hierro ferroso) y liberarse de manera prolongada en el organismo. Sin embargo, uno de los excipientes utilizados es la mucoproteosa de origen animal. Y es precisamente esta mucoproteosa la que contribuye al perfil de liberación obtenido y a la protección del hierro ferroso contra la oxidación. Sin embargo, la utilización de una materia animal engendra inconvenientes ineludibles tales como problemas de seguridad microbiológica, de seguridad viral y, dificultades eventuales de aprovisionamiento.

Consecuentemente, parece necesario disponer de una nueva formulación de liberación prolongada de las sales de hierro para sortear los problemas ligados a la utilización de una materia animal en una composición farmacéutica o nutracéutica.

Con este fin, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica a base de sales de hierro asociadas a una combinación de excipientes, en lugar de la mucoproteosa, que permite asegurar la liberación prolongada de dichas sales de hierro.

La presente invención también se refiere a su proceso de preparación y su utilización para la preparación de un producto farmacéutico o nutracéutico de liberación prolongada de sales de hierro.

La composición farmacéutica o nutracéutica de liberación prolongada de sales de hierro según la presente invención comprende al menos un granulado recubierto; estando compuesto dicho granulado recubierto por una partícula que comprende dichas sales de hierro recubiertas por al menos dos capas caracterizadas porque comprenden una combinación de excipientes compuesta:

- por al menos un copolímero (a) poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0, 1 (Eudragit RS30D®) que presenta un porcentaje molar de grupos amonio cuaternario inferior o igual al 8%,

- en asociación con un segundo copolímero (b) poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0, 2 (Eudragit RL30D®) que presenta un porcentaje molar de grupos amonio cuaternario superior al 8%,

- en una proporción másica (a) / (b) comprendida entre 60/40 y 80/20,

- y con una cantidad de (a) comprendida entre 2, 5% y 5, 0% en peso seco del peso total de la composición.

Los grupos amonio cuaternario contenidos en los copolímeros (a) y (b) están presentes en cantidades diferentes; lo que confiere a las capas obtenidas con estos polímeros propiedades de permeabilidad diferentes. El copolímero (a) solo, forma capas que presentan una permeabilidad escasa mientras que el copolímero (b) solo, forma capas con una permeabilidad alta.

Se ha observado de manera interesante que la elección de los excipientes y especialmente de los dos polímeros (a) y (b) en una proporción particular permite obtener una composición que presenta un perfil de liberación prolongada de las sales de hierro en vista de una utilización para un tratamiento terapéutico con fines farmacéuticos o nutracéuticos, y más particularmente en vista de una utilización para el tratamiento y/o la prevención de carencias de sales de hierro. Por otra parte, se ha constatado de manera inesperada y sorprendente que dicha composición también presenta una buena estabilidad y asegura una protección de las sales de hierro respecto a la oxidación.

Ventajosamente, la proporción másica (a) / (b) de los dos polímeros según la presente invención es del orden de 70/30, e incluso más ventajosamente del orden de 65/35. De manera ventajosa, la cantidad másica del copolímero (a) está comprendida entre aproximadamente 3, 5% y aproximadamente 4, 0% en peso seco del peso total de la composición, y es preferentemente igual a aproximadamente 3, 9% en peso seco del peso total de la composición.

El porcentaje molar de los grupos amonio cuaternario en el copolímero (a) según la presente invención está comprendido preferentemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8%, de manera más preferente entre aproximadamente 4% y aproximadamente 6%, y de manera incluso más preferente igual a aproximadamente 5%.

El porcentaje molar de los grupos amonio cuaternario en el copolímero (b) según la presente invención está comprendido preferentemente entre aproximadamente 8% y aproximadamente 12%, de manera más preferente... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica o nutracéutica que comprende al menos un granulado recubierto, de liberación prolongada de sal de hierro; estando compuesto dicho granulado recubierto por una partícula que comprende dicha sal de hierro recubierta por al menos dos capas caracterizadas porque comprenden una combinación de excipientes compuesta:

- por al menos un copolímero (a) poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0, 1 (Eudragit RS30D®) que presenta un porcentaje molar de grupos amonio cuaternario inferior o igual al 8%,

- en asociación con un segundo copolímero (b) poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cocloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0, 2 (Eudragit RL30D®) que presenta un porcentaje molar de grupos amonio cuaternario superior al 8%,

- en una proporción másica (a) / (b) comprendida entre 60/40 y 80/20,

- y con una cantidad de (a) comprendida entre 2, 5% y 5, 0% en peso seco del peso total de la composición.

2. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque la sal de hierro es en forma de hierro II o III.

3. Composición según la reivindicación 2 caracterizada porque la sal de hierro se elige del grupo constituido por sulfato, fumarato, gluconato, ascorbato, oxalato, succinato, glicerofosfato y feredetato.

4. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque la sal de hierro es sulfato ferroso.

5. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque no comprende antioxidante.

6. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el porcentaje molar de los grupos amonio cuaternario en el copolímero (a) está comprendido entre 2% y 8% y preferentemente 5%.

7. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el porcentaje molar de los grupos amonio cuaternario en el copolímero (b) está comprendido entre 8% y 12% y preferentemente 10%.

8. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque la proporción másica (a) / (b) en la composición final es 70/30, y preferentemente 65/35.

9. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque la cantidad de copolímero (a) está comprendida entre 3, 5% y 4, 0% en peso seco del peso total de la composición.

10. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque la combinación de excipientes comprende un diluyente, aglutinante, lubricante, antiaglomerante, plastificante utilizados solos o en mezcla.

11. Composición según la reivindicación 10 caracterizada porque el plastificante se elige del grupo formado por acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, glicéridos de ácidos grasos acetilados, aceite de ricino, dietil sebacato, dibutil sebacato, glicerol, monoestearato de glicerol, gliceril triacetato, polietilenglicoles, copolímeros polioxietileno/polioxipropileno, propilenglicol, tributil citrato o trietilcitrato, utilizados solos o en mezcla y preferentemente trietilcitrato.

12. Composición según la reivindicación 10 caracterizada porque el diluyente se elige del grupo formado por celulosas y lactosa y preferentemente una celulosa.

13. Composición según la reivindicación 10 caracterizada porque el aglutinante se elige del grupo formado por maltodextrinas y povidonas y preferentemente una maltodextrina.

14. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un producto farmacéutico o nutracéutico, de liberación prolongada de sales de hierro.

15. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un producto farmacéutico, nutracéutico, cosmético o veterinario destinado al tratamiento y/o la prevención de carencias de minerales y oligoelementos.

16. Utilización según la reivindicación 14 caracterizada porque la preparación farmacéutica, nutracéutica, cosmética o veterinaria es en forma oral.

17. Utilización según la reivindicación 16 caracterizada porque la forma oral se elige entre comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, polvos para suspensiones bebibles y para jarabes.

18. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de carencias de hierro con o sin anemia.

19. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de anemia por carencia marcial.

20. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de la carencia marcial de la mujer embarazada, cuando no puede asegurarse un aporte alimenticio suficiente de hierro.

21. Proceso de preparación de una composición farmacéutica o nutracéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

1) Recubrimiento de la sal de hierro con una dispersión acuosa de los dos copolímeros (a) y (b) , en la que la proporción másica (a) / (b) está comprendida entre 60/40 y 80/20, y con una cantidad de (a) comprendida entre 2, 5% y 5, 0% en peso seco del peso total de la composición; en un mezclador de palas, 2) Granulación del granulado obtenido en 1) , 3) Secado de los granulados obtenidos en 2) , 4) Recubrimiento en lecho de aire fluidizado de los granulados secos obtenidos en 3) mediante pulverización de una dispersión acuosa de los dos copolímeros (a) y (b) , en la que la proporción másica (a) / (b) está comprendida entre 60/40 y 80/20, y con una cantidad de (a) comprendida entre 3, 5% y 5, 0% en peso seco del peso total de la composición, 5) Secado de los granulados recubiertos obtenidos en 4) .

22. Proceso según la reivindicación 21 caracterizado porque no interviene un disolvente orgánico.

23. Proceso según la reivindicación 21 caracterizado por una proporción másica (a) / (b) idéntica durante las etapas 1) y 4) .

24. Proceso según la reivindicación 21 caracterizado porque los granulados obtenidos se acondicionan directamente en forma de polvo para suspensión bebible o para jarabe.

25. Proceso según la reivindicación 21 caracterizado porque comprende una etapa adicional de lubrificación de los granulados para la obtención de comprimidos, cápsulas o pastillas para chupar.

26. Proceso según la reivindicación 21 caracterizado porque comprende una etapa adicional de compresión de los granulados para la obtención de comprimidos y pastillas para chupar.

27. Proceso según la reivindicación 21 caracterizado porque la etapa 4) se realiza varias veces sucesivamente.

Fig. 1

T0 T3 T6 T9 T12 T18 T24 T36

T

Fig. 3