Composición inmunogénica.

Una composición inmunogénica para administración a un ser humano que comprende un conjugado de sacárido Hib,

al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicional y un antígeno adicional seleccionado entre el grupo que consiste en pertussis de célula completa y antígeno de superficie de hepatitis B, en la que la dosis de sacárido del conjugado de sacárido Hib es menor de 5 !g.

Composición inmunogénica.

La presente solicitud se refiere a composiciones inmunogénicas y vacunas que comprenden un conjugado de sacárido Hib y al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicional combinado con antígeno o antígenos adicionales incluyendo pertussis de célula completa y/o antígeno de superficie de hepatitis B, procedimientos para preparar tales composiciones inmunogénicas y vacunas y usos y procedimientos de inmunización usando la composición inmunogénica y vacuna.

Los polisacáridos bacterianos han demostrado ser inmunógenos eficaces para su uso en vacunas, particularmente cuando se conjugan con una proteína transportadora. Están disponibles vacunas de conjugados comerciales frente a Haemophilus influenzae de tipo b (Hibtiter® Wyeth-Lederie) , polisacáridos neumocócicos (Prevnar® -Wyeth-Lederie) y polisacáridos meningocócicos (Meningitec® -Wyeth-Lederie y Menactra®-Sanofi) .

También se han descrito las composiciones inmunogénicas y vacunas que comprenden un conjugado de Hib, un conjugado de sacárido de N. meningitidis, pertussis de célula completa y/o antígeno de superficie de hepatitis B. Por ejemplo, el documento WO 02/00249 divulga una composición inmunogénica siete valente que comprende un toxoide de difteria, toxoide tetánico, pertussis de célula completa, antígeno de superficie de Hepatitis B, conjugado de Hib, conjugado de MenA y conjugado de MenC. Los resultados de ensayo clínico presentados usan una dosis de sacárido de 5 !g de cada uno de los conjugados de sacárido bacteriano. Adicionalmente el documento WO 2005/08794 describe vacunas de combinación con dosis bajas de conjugado de Hib.

La presente invención se refiere a la provisión de una vacuna de combinación que comprende un conjugado de Hib, un conjugado de sacárido bacteriano adicional (por ejemplo un conjugado de sacárido de N. meningitidis) y antígenos adicionales incluyendo uno o ambos de pertussis de célula completa y antígeno de superficie de Hepatitis B. Las dosis de sacárido usadas permiten que se genere una buena respuesta inmune frente a Hib y los sacáridos bacterianos adicionales así como también frente al componente de pertussis y/o el componente de antígeno de superficie de Hepatitis B.

Los inventores han observado de forma sorprendente que mediante la reducción de la dosis de sacárido de Hib y/o los conjugados bacterianos adicionales a por debajo de 5 !g por dosis, en una vacuna de combinación que comprende pertussis de célula completa y/o antígeno de superficie de Hepatitis B, se mantiene una buena respuesta inmune a los conjugados de sacárido y la inmunogenicidad de pertussis de célula completa y antígeno de superficie de Hepatitis B está potenciada (por ejemplo, de forma que la CMG de Pw y/o Hepatitis B medida mediante ELISA es mayor que el nivel conseguido después de la inmunización con una composición inmunogénica que contiene una dosis de sacárido de 5 !g de cada conjugado) .

Por consiguiente, un primer aspecto de la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende un conjugado de sacárido Hib, al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicionales y un antígeno adicional seleccionado entre el grupo que consiste en pertussis de célula completa y antígeno de superficie de hepatitis B, en la que la dosis de sacárido del conjugado de sacárido Hib es menor de 5 !g por dosis.

Descripción detallada La composición inmunogénica de la invención comprende un conjugado de sacárido Hib y/o al menos o exactamente uno, dos, tres o cuatro conjugados de sacárido bacteriano, por ejemplo conjugado o conjugados de N. meningitidis y un antígeno adicional seleccionado entre el grupo que consiste en pertussis de célula completa y antígeno de superficie de hepatitis B, en la que la dosis de sacárido del conjugado de sacárido Hib es menor de 5 !g

o menor de 4 !g o está entre 1-4 !g o 1-3 !g o 2-4 !g o 2-3 !g o aproximadamente o exactamente 2, 5 !g y opcionalmente la dosis de sacárido del o de cada uno del al menos o exactamente uno, dos, tres o cuatro conjugado

o conjugados de sacárido bacteriano adicionales (por ejemplo conjugado o conjugados de sacárido de N. meningitidis) es menor de 10 !g, 9 !g, 8 !g, 7 !g, 6 !g, 5 !g o 4 !g o entre 1-10 !g, 1-8 !g, 1-6 !g, 1-5 !g, 1-4 !g, 1-3 !g o 2-4 !g o 2-3 !g o aproximadamente o exactamente 2, 5 !g.

El término “sacárido” incluye polisacáridos u oligosacáridos. Los polisacáridos se aíslan a partir de bacterias o se aíslan a partir de bacterias y se dimensionan hasta algún grado mediante procedimientos conocidos (véanse por ejemplo los documentos EP497524 y EP497525) y opcionalmente mediante microfluidización. Los polisacáridos se pueden dimensionar con el fin de reducir la viscosidad en muestras de polisacárido y/o para mejorar la filtrabilidad de productos conjugados. Los oligosacáridos tienen un número bajo de unidades de repetición (típicamente 5-30 unidades de repetición) y son típicamente polisacáridos hidrolizados.

La “dosis de sacárido” se mide en la cantidad de composición inmunogénica o vacuna que se administra a un ser humano.

Un sacárido de Hib es el polisacárido u oligosacárido capsular polirribosil fosfato (PRP) de Haemophilus influenzae de tipo b.

“Al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicional” se refiere a un conjugado de cualquier sacárido bacteriano enlazado a una proteína transportadora. El sacárido bacteriano es opcionalmente un sacárido capsular obtenido a partir de una cepa de N. meningitidis, una cepa de S. pneumoniae, una cepa de S. typhi o cualquiera de los sacáridos bacterianos descritos en el presente documento.

“Al menos un conjugado o conjugados de sacárido de N. meningitidis” se refiere a sacárido capsular de serogrupo de A de N. meningitidis (MenA) , sacárido capsular de serogrupo C de N. meningitidis (MenC) , sacárido capsular de serogrupo W135 de N. meningitidis (MenW) , sacárido capsular de serogrupo Y de N. meningitidis (MenY) , sacárido capsular de serogrupo B de N. meningitidis (MenB) , sacáridos capsulares de serogrupos C e Y (MenCY) , sacáridos capsulares de serogrupos C y A (MenAC) , sacáridos capsulares de serogrupos C y W135 (MenCW) , sacáridos capsulares de serogrupos A e Y (MenAY) , sacáridos capsulares de serogrupos A y W135 (MenAW) , sacáridos capsulares de serogrupos W135 e Y (Men WY) , sacáridos capsulares de serogrupos A, C y W135 (MenACW) , sacáridos capsulares de serogrupos A, C e Y (MenACY) : sacáridos capsulares de serogrupos A, W135 e Y (MenAWY) , sacáridos capsulares de serogrupos C, W135 e Y (MenCWY) ; o sacáridos capsulares de serogrupos A, C, W135 e Y (MenACWY) , sacáridos capsulares de serogrupos B y C (MenBC) , sacáridos capsulares de serogrupos B, C e Y (MenBCY) , sacáridos capsulares de serogrupos B, C y A (MenABC) , sacáridos capsulares de serogrupos B, C y W (MenBCW) , sacáridos capsulares de serogrupos A, B e Y (MenABY) , sacáridos capsulares de serogrupos A, B y W (MenABW) , sacáridos capsulares de serogrupos B, W135 e Y (MenBWY) , sacáridos capsulares de serogrupos A, B, C y W135 (MenABCW) , sacáridos capsulares de serogrupos A, B, C e Y (MenABCY) ; sacáridos capsulares de serogrupos A, B, W135 e Y (MenABWY) , sacáridos capsulares de serogrupos B, C, W135 e Y (MenBCWY) ; o sacáridos capsulares de serogrupos A, B, C, W135 e Y (MenABCWY) .

Por ejemplo, cualquiera de las combinaciones de conjugados de sacárido de N. meningitidis enumeradas anteriormente, con o sin la adición del conjugado de sacárido Hib, pueden estar presentes a una dosis de sacárido Menos de 5 !g o menos de 4 !g o 1-4 !g o 1-3 !g o 2-4 !g o 2-3 !g o aproximadamente o exactamente 2, 5 !g.

“Alrededor de” o “aproximadamente” se definen como dentro del 10% más o menos de la cifra dada con los fines de la invención.

En una realización la dosis de sacárido de Hib puede ser la misma que, mayor que o menor que la dosis de sacárido del conjugado de sacárido de N. meningitidis. La dosis de sacárido del conjugado de sacárido Hib es por ejemplo el 100% o menos del 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% de la media o dosis más baja de sacárido del al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicionales (por ejemplo N. meningitidis) . La dosis de sacárido del sacárido Hib está por ejemplo entre el 20% y el 60%, el 30% y el 60%, el 40% y el 60% o aproximadamente o exactamente el 50% de la dosis media o más baja de sacárido del al menos... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica para administración a un ser humano que comprende un conjugado de sacárido Hib, al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicional y un antígeno adicional seleccionado entre el grupo que consiste en pertussis de célula completa y antígeno de superficie de hepatitis B, en la que la dosis de sacárido del conjugado de sacárido Hib es menor de 5 !g.

2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 en la que la dosis de sacárido del o de cada uno del al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicional, por ejemplo, N. meningitidis, es menor de 6 !g.

3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 ó 2 en la que el al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano adicional comprende un sacárido capsular de N. meningitidis obtenido a partir de una cepa seleccionada entre el grupo que consiste en los serogrupos A, B, C, W135 e Y.

4. La composición inmunogénica de la reivindicación 3 que comprende sacárido capsular de serogrupo C de N. meningitidis (MenC) .

5. La composición inmunogénica de la reivindicación 3 ó 4 que comprende sacárido capsular de serogrupo A de N. meningitidis (MenA) .

6. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5 que comprende sacárido capsular de serogrupo Y de N. meningitidis (MenY) .

7. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6 que comprende sacárido capsular de serogrupo W135 de N. meningitidis (MenW) .

8. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente que comprende TD, TT, Pw y HepB.

9. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente que comprende una preparación de vesícula de membrana exterior de serogrupo B de N. meningitidis.

10. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente que comprende un sacárido capsular de S. pneumoniae obtenido a partir de una cepa seleccionada entre el grupo que consiste en los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F.

11. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente que comprende un sacárido capsular Vi de

S. typhi.

12. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en la que se usa la misma proteína transportadora en el conjugado de Hib y el o cada uno del al menos un conjugado o conjugados de sacárido de N. meningitidis.

13. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en la que el sacárido Hib se conjuga con una proteína transportadora seleccionada entre el grupo que consiste en TT, TD, CRM197, fragmento C de TT, proteína D, OMPC y pneumolisina.

14. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en la que el o cada uno del al menos un sacárido o sacáridos de N. meningitidis se conjuga a una proteína transportadora seleccionada entre el grupo que consiste en TT, TD, CRM197, fragmento C de TT, proteína D, OMPC y pneumolisina.

15. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en la que la proporción de Hib a proteína transportadora en el conjugado de sacárido Hib está entre 1:5 y 5:1, 1:1 y 1:4, 1:2 y 1:3, 5 o aproximadamente 1:3 (p/p) .

16. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que el sacárido MenA, cuando está presente, tiene un peso molecular de por encima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa o un tamaño promedio de entre 50100 kDa.

5. 90 KDa .

6. 80 kDa.

17. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que el sacárido MenC, cuando está presente, tiene un peso molecular de por encima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa o un tamaño promedio de entre 100200 kDa.

10. 150 kDa .

15. 200 kDa.

18. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que MenC, cuando está presente, está al menos parcialmente O-acetilado, de forma que al menos el 30% de las unidades de repetición están Oacetiladas en al menos una posición.

19. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que MenA, cuando está presente, está al menos parcialmente O-acetilado, de forma que al menos el 50% de las unidades de repetición están Oacetiladas en al menos una posición.

20. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que el conjugado de sacárido hib y el al menos un conjugado o conjugados de sacárido de N. meningitidis no está adsorbidos en sales de aluminio.

21. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente que no tiene adyuvante.

22. Una vacuna que comprende la composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Un kit de vacuna para administración simultánea o secuencial que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped frente a enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae y Haemophilus influenzae, comprendiendo dicho kit un primer recipiente que comprende:

toxoide tetánico (TT) , y toxoide de difteria (TD) , y componentes de pertussis de célula completa y/o antígeno de superficie de hepatitis B;

y un segundo recipiente que comprende una composición inmunogénica que comprende la composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

24. El kit de vacuna de la reivindicación 23 en el que el primer recipiente comprende además antígeno de superficie de hepatitis B adsorbido en fosfato de aluminio.

25. El kit de vacuna de la reivindicación 23 ó 24 en el que el primer o segundo recipiente comprende además virus de polio inactivado (IPV) .

26. Un procedimiento para preparar la composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 que comprende la etapa de mezclar un conjugado de sacárido Hib con al menos un conjugado o conjugados de sacárido bacteriano y un antígeno adicional seleccionado entre el grupo que consiste en pertussis de célula completa y antígeno de superficie de hepatitis B para formar una composición en la que la dosis del sacárido del conjugado de sacárido Hib es menor de 5 !g y la dosis de sacárido del o cada uno del al menos un conjugado o conjugados de sacárido adicional es menor de 6 !g.

27. La composición inmunogénica, vacuna o kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para su uso en el tratamiento o prevención de meningitis.

28. La composición inmunogénica, vacuna o kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedad causada por Haemophilus influenzae.