COMPOSICIÓN EN FORMA DE SPRAY QUE CONTIENE LA ASOCIACIÓN DE CALCITRIOL Y DE PROPIONATO DE CLOBETASOL, UNA FASE ALCOHOLICA, AL MENOS UNA SILICONA VOLÁTIL Y UNA FASE OLEOSA NO VOLÁTIL.

Composición que contiene, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de propionato de clobetasol en forma solubilizada, b) una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitriol en forma solubilizada, c) una fase alcohólica, d) al menos una silicona volátil y e) una fase aceitosa no volátil compuesta por uno o más aceites, caracterizada por ser la composición líquida a temperatura ambiente

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2005/001497.

Solicitante: GALDERMA S.A..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: ZUGERSTRASSE 8 6330 CHAM SUIZA.

Inventor/es: ORSONI, SANDRINE, WILLCOX, NATHALIE, MALLARD,CLAIRE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 15 de Junio de 2005.

Fecha Concesión Europea: 28 de Noviembre de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/57 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos en posición 17 beta por una cadena con dos átomos de carbono, p. ej. pregnano, progesterona.
  • A61K31/593 A61K 31/00 […] › Derivados del 9,10-seco-colestano, p. ej. colecalciferol, vitamina D 3.
  • A61K9/00M3
  • A61K9/12 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aerosoles; Espumas.

Clasificación PCT:

  • A61K31/57 A61K 31/00 […] › sustituidos en posición 17 beta por una cadena con dos átomos de carbono, p. ej. pregnano, progesterona.
  • A61K31/593 A61K 31/00 […] › Derivados del 9,10-seco-colestano, p. ej. colecalciferol, vitamina D 3.
  • A61K47/10 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
  • A61K47/44 A61K 47/00 […] › Aceites, grasas o ceras previstas en dos o más grupos de A61K 47/02 - A61K 47/42; Aceites naturales o aceites naturales modificados, grasas o ceras, p. ej. aceite de ricino, aceite de ricino polietoxilado, cera Montana, lignito, goma laca, colofonía, cera de abeja o lanolina (glicéridos sintéticos, p. ej. triglicéridos de cadena mediana, A61K 47/14).
  • A61K9/12 A61K 9/00 […] › Aerosoles; Espumas.
  • A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2299077_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La invención se relaciona con una composición anhidra en forma de spray que contiene como principio activo farmacéutico la asociación de propionato de clobetasol y de calcitriol, una fase alcohólica, al menos una silicona volátil y una fase oleosa no volátil en un medio fisiológicamente aceptable, con su procedimiento de preparación y con su utilización en cosmética y en dermatología. La composición permite obtener una buena penetración del principio activo a 5 través de las capas cutáneas.

La asociación de principios activos no es utilizada de manera clásica en el tratamiento de las afecciones dermatológicas. Las dificultades que el experto en la técnica encuentra principalmente con la asociación de dos principios activos son los problemas de inestabilidad química y las interacciones que los principios activos pueden presentar cuando están presentes en el seno de la misma formulación. 10

Poco tratamiento existe, pues, que asocie el calcitriol y un corticoïde. En efecto, la vitamina D y sus derivados son inestables en los medios acuosos y sensibles a los pH ácidos, mientras que los corticoïdes, y más particularmente el propionato de clobetasol, son sensibles a los medios básicos. No era, pues, evidente para el experto en la técnica asociar y estabilizar en el seno de una misma composición un principio activo de tipo vitamina D y un corticosteroïde.

El calcitriol es un análogo de la vitamina D utilizado para regular la proporción de calcio en el organismo. Su utilización 15 en el tratamiento de las enfermedades dermatológicas ha sido especialmente descrita en la patente EE.UU. 4.610.978 para el tratamiento de la psoriasis. Esta patente sugiere composiciones que contienen calcitriol y que pueden contener además una cantidad de un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroïde; sin embargo, no se describe ni prueba ningún modo de realización concreto de asociación de calcitriol y de corticosteroide en términos de eficacia.

La solicitante describió en la solicitud FR 2.848.454 que la asociación del calcitriol con un corticosteroïde permite 20 obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertas afecciones dermatológicas, tales como la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto y la dermatitis seborreica, sin no obstante proponer composiciones farmacéuticas estables que asocian los dos principios activos.

Además, en el campo de la dermatología y de la formulación de composiciones farmacéuticas, el experto en la técnica se ve impulsado a buscar composiciones que no sólo deben ser estables física y químicamente, sino que deben 25 también permitir liberar el principio activo y favorecer su penetración a través de las capas cutáneas con el fin de mejorar su eficacia.

Las composiciones farmacéuticas deben además presentar una buena cosmeticidad y ser preferiblemente no irritantes.

Existen actualmente numerosas composiciones tópicas que contienen un agente activo y permiten favorecer su penetración en la piel gracias a la presencia especialmente de un alto contenido en glicol propenetrante. Estas 30 composiciones están formuladas en forma de emulsiones de alto contenido en fase grasa que se llaman comúnmente “lipocremas”, en forma de composiciones anhidras que se llaman “ungüentos”, en forma de composiciones fluidas de alto contenido en solventes volátiles, tales como etanol o isopropanol, destinadas a una aplicación sobre el cuero cabelludo, también llamadas “lociones capilares”, o también en forma de emulsiones Ac/Ag viscosas, que también se llaman “cremas Ac/Ag”. 35

La estabilización de una formulación que contiene tal porcentaje de glicol hace necesario el empleo en la emulsión de agentes emulsores y estabilizadores de tipo estearato de glicerilo o estearato de PEG 100, o también de agentes estabilizadores o factores de consistencia de tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico que conducen a la formación de una crema viscosa, es decir, cuya viscosidad es superior a 10 Pa.s (10.000 centipoises, medida con un aparato Brookfield modelo LVDV II + móvil n° 4, a una velocidad de 30 revoluciones por minuto durante 30 segundos y a una 40 temperatura de 25ºC +/- 3ºC). Esta viscosidad confiere, pues, al producto una dificultad de aplicación. Estas composiciones presentan, por lo tanto, una mala aceptabilidad cosmética debido a su viscosidad y, por otra parte, riesgos de intolerancia provocados por la presencia de altas proporciones de glicol. Además, estas viscosidades elevadas confieren a las formulaciones dificultades de aplicación sobre las diferentes partes del cuerpo tocadas por la patología. En consecuencia, la mayoría de los tratamientos existentes, en forma de cremas o de geles o de pomadas, 45 necesitan la ayuda de una tercera persona para aplicarlos sobre las zonas de difícil acceso. La tercera persona debe, pues, tocar a la vez el producto que contiene el principio activo y las placas de psoriasis, lo que conduce a una situación no ideal desde un punto de vista de confort de utilización y de seguridad de la tercera persona. El experto en la técnica sabe también que la no observancia del tratamiento prescrito por las razones antes citadas es una de las causas principales de fracaso del tratamiento; el artículo «Patients with psoriasis and their compliance with medication» 50 (Richards y col., J Am Acad Dermatol, Oct. 99, pp. 581-583) indica que cerca de un 40% de los pacientes con una enfermedad crónica tal como la psoriasis no siguen su tratamiento. Se ha demostrado que la adhesión del paciente a su tratamiento está directamente ligada a las características del vehículo de la composición aplicada. El artículo «Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference» (Housman y col.; CUTIS, dic. 2002, vol. 70, pp. 327 a 332) indica que los pacientes psoriásicos preferirán una solución o una espuma 55 más que un ungüento, una crema o un gel.

El experto en la técnica conocía además formulaciones que contenían compuestos siliconados que daban lugar a composiciones agradables de utilizar. Así, en la patente EE.UU. 6.538.039, se puso a punto una nueva formulación de

principio activo para una administración transdérmica que contenía compuestos siliconados con el fin de depositar una película en la superficie de la piel. En esta solicitud también se facilita el paso transdérmico por la presencia obligatoria de promotores de absorción, que son, entre otros compuestos citados, los glicoles.

En la solicitud de patente EP 0.966.972, las composiciones descritas pueden estar formuladas en forma de spray y contienen un compuesto activo, una goma de silicona y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El problema que se 5 propone resolver la invención descrita en EP 0.966.972 es depositar una película substantiva en la superficie de la piel, problema resuelto gracias a la presencia de la goma de silicona.

El problema que se propone resolver aquí la presente invención es concebir una composición estable física y químicamente que permita asociar en el seno de una misma fórmula el calcitriol y el propionato de clobetasol (o 17-propionato de clobetasol, siendo utilizadas estas dos denominaciones indiferentemente a partir de ahora). La 10 composición debe mejorar la penetración de los principios activos farmacéuticos, evitando al mismo tiempo la presencia de un alto contenido en glicol. La composición según la invención debe también presentar una facilidad de utilización y una cosmeticidad aceptable para una aplicación sobre todas las zonas del cuerpo que pueden estar afectadas por la patología.

La técnica anterior más próxima a la invención es la solicitud internacional WO 00/64450, que menciona la utilización de 15 una composición farmacéutica que contiene un análogo de la vitamina D y un corticosteroïde. Todos los ejemplos de composiciones de esta solicitud de patente asocian únicamente el calcipotriol y el dipropionato de betametasona. Las composiciones preferidas descritas en la solicitud y que permiten estabilizar los dos principios activos son composiciones en forma de ungüento. Pero estas composiciones presentan los inconvenientes antes citados en lo que concierne al confort y a la facilidad de aplicación. La lectura de esta técnica anterior no permite en ningún caso al 20 experto en este campo deducir las composiciones pulverizables, y por lo tanto fáciles de aplicar, tales como las descritas en la presente solicitud con los principios activos propionato de clobetasol y calcitriol solubilizados y... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:

a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;

b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada;

c) entre un 5 y un 60% de etanol;

d) entre un 10 y un 60% de hexametildisiloxano; 5

e) entre un 1 y un 80% de una fase oleosa no volátil compuesta por triglicéridos caprílico/cáprico; la composición líquida a temperatura ambiente y pulverizable.

2. Composición según la reivindicación 1, que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:

a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de clobetasol;

b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de calcitriol; 10

c) entre un 10 y un 40% de etanol;

d) entre un 15 y un 45% de hexametildisiloxano;

e) entre un 30 y un 45% de una fase oleosa compuesta de triglicéridos caprílico/cáprico.

3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por incluir igualmente un compuesto antioxidante. 15

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por seleccionar el antioxidante entre el DL--tocoferol, el butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por incluir igualmente una goma de silicona.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por incluir también un compuesto 20 tensioactivo.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada por seleccionar el tensioactivo entre el laurilsulfato de sodio, los poloxámeros y los polisorbatos.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por incluir un agente propenetrante.

9. Utilización de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un 25 medicamento destinado al tratamiento:

- de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema.

10. Utilización según la reivindicación 9 para la fabricación de una composición destinada al tratamiento de la psoriasis. 30


 

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