COMPOSICION FARMACOLOGICA PARA ADMINISTRACION NASAL DE FENTANILO.

Composición farmacológica para administración nasal, que contiene fentanilo como principio activo con un contenido de principio activo del 0,

001 al 20,0% en peso, en cada caso respecto del peso total de la composición farmacológica, ácido hialurónico y/o sus sales con un peso molecular entre 2 millones y 3 millones de dalton y con un contenido de ácido hialurónico y/o sus sales del 0,01 al 0,2% en peso, respecto de la cantidad total de la composición farmacológica, y eventualmente al menos un agente solubilizador y/o un adyuvante

Composición farmacológica para administración nasal de fentanilo.

La invención se refiere a una composición farmacológica para administración nasal, que consiste en fentanilo como principio activo, ácido hialurónico y/o sus sales y eventualmente al menos un agente solubilizador y/o un adyuvante, en la que se reduce o elimina la citotoxicidad de la sustancia farmacológicamente activa.

La invención se refiere en particular a composiciones farmacológicas para administración nasal. Los medicamentos para administración nasal obtenibles en el mercado, ya sean nebulizadores de bomba y válvula, ya sean gotas nasales, contienen generalmente principios activos en solución acuosa. El problema de estas soluciones acuosas consiste en que casi todas las sustancias farmacológicamente activas usuales y permitidas, también el fentanilo, son citotóxicas e influyen negativamente en la función ciliar, y por consiguiente en la función de descongestión de la mucosa nasal. Además, las soluciones acuosas son relativamente problemáticas en cuanto a su estabilidad.

El documento WO 94/10987 da a conocer una formulación de nebulizador nasal que contiene citrato de fentanilo, glicocolato de sodio y agua.

La fuerte dependencia del valor pH de la reabsorción nasal de principios activos a partir de soluciones acuosas constituye otro problema. El medio óptimo para los cilios de la mucosa nasal presenta un valor pH entre 7 y 9. Sin embargo, la reabsorción máxima se produce con un valor pH < 6. Un valor pH igual a 4 conduce a una parálisis ciliar y puede llegar a destruir los cilios. Además, la sensación de escozor en la nariz conduce a una disminución de la adhesión al tratamiento y, por consiguiente, a un menor éxito de la terapia.

En el estado actual de la técnica se conocen diferentes usos del ácido hialurónico en composiciones farmacológicas. El documento WO 91/11992 A da a conocer la utilización de ácido hialurónico o sus sales en una solución fluida como vehículo para introducir medicamentos, típicamente antibióticos, en la cavidad abdominal. El documento WO 99/62546 A describe una composición de vacuna ("vaccine") formada por ésteres de ácido hialurónico y un antígeno para la administración en las mucosas. El documento WO 99/40932 da a conocer una composición farmacológica micelar que contiene las siguientes sustancias: un principio activo en forma micelar; agua; un alquilsulfato de metal alcalino, EDTA, al menos un salicilato de metal alcalino y al menos una sustancia formadora de micelas e intensificadora de la absorción. En el documento WO 99/15150 se da a conocer un sistema de liberación que puede ser utilizado para la liberación retardada de composiciones farmacológicas. El sistema de liberación consiste en particular en un componente inorgánico (sulfato de calcio), que se puede endurecer mediante un proceso de fraguado, y un polímero de matriz (entre otros el ácido hialurónico) y/o un agente formador de complejos. El documento JP 10279421 A da a conocer una composición que se administra a través de la piel, consistente en un derivado del ácido L-ascórbico, un éster acetílico de ácido hialurónico y eventualmente un agente medicinal.

El objetivo de la invención consiste en proponer una composición farmacológica para la administración nasal de fentanilo en forma de una dispersión o solución, en la que se reduzca o elimine la citotoxicidad de la sustancia farmacológicamente activa.

Este objetivo se resuelve según la invención mediante una composición farmacológica para administración nasal, que contiene fentanilo como principio activo con un contenido de principio activo del 0,001 al 20,0% en peso, respecto del peso total de la composición farmacológica, ácido hialurónico y/o sus sales con un peso molecular comprendido entre 2 millones y 3 millones de dalton y con un contenido de ácido hialurónico y/o sus sales del 0,01 al 0,2% en peso, respecto de la cantidad total de la composición farmacológica, y eventualmente al menos un agente solubilizador y/o un adyuvante.

La composición farmacológica según la invención se puede aplicar sobre la mucosa nasal mediante dispositivos que pueden producir una dosificación definida. Los dispositivos preferentes incluyen nebulizadores de bomba y válvula usuales y también gotas nasales y geles nasales en recipientes adecuados.

La composición presenta buenas características de reabsorción, ya que se adhiere bien sobre la mucosa nasal y además, gracias a las características de fluidez del ácido hialurónico, se logra una buena bio-adhesión, y por consiguiente la mucosa nasal reabsorbe muy fácilmente el principio activo de la composición.

De forma completamente inesperada y no previsible por los especialistas, en la composición según la invención no se produce el problema de la influencia citotóxica de la sustancia farmacológicamente activa en soluciones acuosas. Como muestran claramente la figura 1 y la tabla 1, en el caso de administración de una composición según la invención que incluye fentanilo sólo se produce una disminución mínima del crecimiento celular en comparación con el control y la solución de ácido hialurónico puro, mientras que en caso de administración de una solución de fentanilo se produce una importante disminución de la cantidad de células a causa de la citotoxicidad.

La tolerabilidad de la composición según la invención en la mucosa nasal es muy buena, lo que permite aumentar la adhesión del paciente al tratamiento.

Mediante la invención se puede lograr una reabsorción máxima sin destruir los cilios y sin limitar esencialmente su función ni provocar una modificación de la estructura química del principio activo.

En caso de presencia de una solución, la composición se puede filtrar bien, de modo que mediante una filtración estéril (tamaño de poro 0,2 µm) se puede producir una solución estéril sin un gran gasto. En caso de presencia de una dispersión, la esterilidad se puede lograr sin problemas filtrando en primer lugar de forma estéril el ácido hialurónico y preparando a continuación la dispersión en el circuito cerrado. La producción es sencilla y económica, ya que no se requieren ningún aditivo adicional.

Por el concepto "ácido hialurónico" se entienden macromoléculas con una estructura espiral entrelazada que en concentraciones muy bajas ya forman retículas poliméricas y tienen una altísima capacidad de retención de agua.

El peso molecular de los ácidos hialurónicos utilizados oscila entre 2 y 3 millones de dalton, preferentemente entre 2,4 y 2,9 millones de dalton.

La composición farmacológica según la invención puede presentar una viscosidad de 1-40 mPa•s, preferentemente una viscosidad de 5-20 mPa•s, de forma totalmente preferente una viscosidad de 8-15 mPa•s.

La composición farmacológica según la invención contiene fentanilo como componente de principio activo.

La composición farmacológica según la invención puede presentar un contenido de principio activo en sustancias farmacológicamente activas del 0,001 al 20,0% en peso, preferentemente del 0,01 al 10,0% en peso, respectivamente, sea de forma individual y/o en combinación. Los datos porcentuales se refieren a la cantidad total de la composición farmacológica.

La composición farmacológica según la invención puede presentar un contenido de ácido hialurónico y/o sus derivados del 0,01 al 0,2% en peso. Los datos porcentuales se refieren a la cantidad total de la composición farmacológica.

La composición farmacológica según la invención también puede contener eventualmente antioxidantes, como por ejemplo a-tocoferol, éster de a-tocoferol, ácido ascórbico, éster (miristato, palmitato y estearato) de ácido ascórbico, ß-carotina, cisteína, acetilcisteína, ácido fólico (grupo vitamina B₂), ácido fítico, ácido cis y/o trans-urocánico, carnosina (N-ß-alanin-L-histidina), histidina, flavonas, flavonoides, licopina, tirosina, glutatión, éster de glutatión, ácido a-lipoico, ubiquinona, ácido nordihidroguaiarético (NDGA), éster de ácido gálico (etil-, propil-, octil-, dodecilgalato), derivados de ácido fosfórico (monofosfatos, polifosfatos), butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), tetraoxidimetilbifenilo...

1. Composición farmacológica para administración nasal, que contiene fentanilo como principio activo con un contenido de principio activo del 0,001 al 20,0% en peso, en cada caso respecto del peso total de la composición farmacológica, ácido hialurónico y/o sus sales con un peso molecular entre 2 millones y 3 millones de dalton y con un contenido de ácido hialurónico y/o sus sales del 0,01 al 0,2% en peso, respecto de la cantidad total de la composición farmacológica, y eventualmente al menos un agente solubilizador y/o un adyuvante.

2. Composición farmacológica según la reivindicación 1, que incluye al menos un antioxidante.

3. Composición farmacológica según la reivindicación 2, caracterizada porque contiene a-tocoferol, éster de a-tocoferol, ácido ascórbico, éster de ácido ascórbico, ß-carotina, cisteína, acetilcisteína, ácido fólico, ácido fítico, ácido cis y/o trans-urocánico, carnosina, histidina, flavonas, flavonoides, licopina, tirosina, glutatión, éster de glutatión, ácido a-lipoico, ubiquinona, ácido nordihidroguaiarético, éster de ácido gálico, derivados de ácido fosfórico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tetraoxidimetilbifenilo, polialcoholes, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido edético, EDTA como sal di-Na o di-Na-Ca y/o benzoato de coniferilo como agentes antioxidantes.

4. Composición farmacológica según una de las reivindicaciones anteriores, que incluye al menos un agente solubilizador.

5. Composición farmacológica según la reivindicación 4, caracterizada porque contiene lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinosit(ol), espingofosfolípidos, dodecilsulfato de sodio, cetilestearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, alcohol cetil-estearílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, colesterol, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 40, macrogol-1500-gliceriltrirricinoleato, macrogol glicerolhidroxiestearato, macrogol-1000-glicerolmonolaurato, macrogol-1000-glicerolmonooleato, macrogol estearato, polioxi-140-estearato, polioxi-150-estearato, éter polioxi-123-laurílico, éter polioxi-120-cetoestearilo, éter polioxi-110-oílico, glicerol monoestearato y/o poloxámero como agente solubilizadores.

6. Composición farmacológica según una de las reivindicaciones anteriores, que incluye al menos un reforzador de reabsorción.

7. Composición farmacológica según la reivindicación 6, caracterizada porque contiene dimetil-ß-ciclodextrina, permetil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, ß-ciclodextrina metilada aleatorizada, carboximetil-ß-ciclodextrina, maltosil-ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, a-ciclodextrina, taurofusidato de sodio, glicocolato de sodio, lauril éter sulfato de sodio 9 y/o a-lecitina como reforzadores de reabsorción.

8. Composición farmacológica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacológica se aplica dentro de la nariz mediante sistemas de administración adecuados, preferentemente en forma de nebulizador.