COMPOSICION FARMACEUTICA.

Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)

Composición farmacéutica.

La presente invención se refiere a derivados de la piperidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso médico.

En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de las taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.

El documento WO 97/16440 describe derivados de la piperazina 1-(piperidinilo disustituido en 1,2)-sustituidos en 4, de fórmula general

en la que n y m son, entre otros, 1, p es 1; Q es, entre otros, oxígeno; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S-, NR³; R³ es hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6; R¹ es, entre otros, Ar¹; R² puede ser, entre otros, un Ar²-alquilo C_1-6, en el que Ar² y Ar¹ son, entre otros, un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno, seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, L puede ser entre otros hidrógeno, alquilo C_1-6, o L es un radical de fórmula -(CHR⁴)rC(O)Y¹R⁷, en el que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, Y¹ es, entre otros, un grupo NH o un grupo N(alquilo C_1-6), o Y¹ es un enlace covalente, y R⁷ es, entre otros, un alquilo C_1-6 o un cicloalquilo C_3-7. Los compuestos son antagonistas de las taquicininas.

Se ha encontrado ahora una clase particular de compuestos que no se describe específicamente en ese documento, clase que tiene ventajas especiales.

Se ha descubierto que por selección de sustituyentes particulares (a saber, un sustituyente piperazin-1-ilo en la posición 4 del anillo de piperidina, grupos fenilalquilamida sustituidos en la posición 1 y grupos fenilo sustituidos en la posición 2) se obtiene una clase de compuestos que tienen propiedades ventajosas en el tratamiento de dolencias mediadas por las taquicininas.

Así, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

en la que

R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₁ representa un grupo alquilo C_1-4;

R₂ representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₃ representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₄ representa un grupo trifluorometilo;

R₅ representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 ó C(O)R₆;

R₆ representa un alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, NH(alquilo C_1-4) ó N(alquilo C_1-4)₂;

m es cero o un número entero de 1 a 3;

n es un número entero de 1 a 3;

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que

R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₁ representa un grupo alquilo C_1-4;

R₂ representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₃ representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₄ representa un grupo trifluorometilo;

R₅ representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 ó C(O)R₆;

R₆ representa un alquilo C_1-4;

m es cero o un número entero de 1 a 3;

n es un número entero de 1 a 3.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o arilsulfonatos (p. ej., metanosulfonatos o p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.

Los solvatos pueden, por ejemplo, ser hidratos.

Las referencias, de aquí en adelante, a un compuesto acorde con la invención, incluyen tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, junto con sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Se pueden obtener sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) en una forma cristalina y/o en una forma amorfa, o como una mezcla de ellas.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros quirales (a saber, los átomos de carbono mostrados con * en la fórmula (I)) y estos pueden representarse por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d).

El enlace con forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel, y se denomina configuración ß. El enlace roto indica que el enlace está por debajo del plano del papel, y está en la configuración a.

En general, en los compuestos específicos nombrados más adelante, la configuración ß en la posición 2 corresponde a la configuración R, y la configuración ß en la posición 4 corresponde a la configuración S. La configuración a en la posición 2 corresponde a la configuración S, y la configuración a en la posición 4 corresponde a la configuración R. La asignación de la configuración R ó S en las posiciones 2 y 4 se ha hecho según las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 12, 81.

La configuración de los átomos de carbono quirales del anillo de piperidina mostrada en 1a y 1b se denomina de aquí en adelante configuración anti, y en las fórmulas 1c y 1d, configuración syn.

Son posibles más átomos de carbono asimétricos en el compuesto de fórmula (I). Así, cuando R₂ y R₃ no son el mismo grupo, los compuestos de fórmula (I) poseen al menos tres átomos de carbono asimétricos.

Es de entender que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

El término alquilo, como se usa en la presente memoria, como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.

El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término grupo cicloalquilo C_3-7 significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el de aquellos en los que el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina está en la configuración ß. Dentro de este grupo, se prefieren particularmente los compuestos en los que el átomo de carbono en la posición 4 está en la configuración ß.

Cuando R representa halógeno, este es, adecuadamente, cloro, o más preferiblemente, flúor, o cuando R es un alquilo C_1-4 este es, adecuadamente, metilo o etilo, en el que m es cero o un número entero de 1 a 2.

Los valores adecuados para R₂ ó R₃ incluyen hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo.

R es, preferiblemente, un halógeno (p. ej., flúor) y/o un grupo alquilo C_1-4 (p. ej., metilo), y m es preferiblemente cero o un número entero de 1 a 2.

R₁ es, preferiblemente, un grupo metilo.

R₂ es, preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

R₃ es, preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

R₅ es, preferiblemente, un átomo de hidrógeno, metilo, isopropilo o un grupo C(O)ciclopropilo,...

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)

en la que

R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₁ representa un grupo alquilo C_1-4;

R₂ representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₃ representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

R₄ representa un grupo trifluorometilo;

R₅ representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 ó C(O)R₆;

R₆ representa alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, NH(alquilo C_1-4) ó N(alquilo C_1-4)₂;

m es cero o un número entero de 1 a 3;

n es un número entero de 1 a 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un antagonista de 5HT3.

2. Una composición según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;

metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;

4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición según la reivindicación 1 o 2, donde el compuesto de fórmula (I) es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.

5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el antagonista de 5HT3 se selecciona de ondansetron, granisetron y metoclopramida.

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso en el tratamiento de emesis.

7. Una formulación farmacéutica que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. El uso de un compuesto de fórmula (I) y un antagonista de 5HT3 en la preparación de un medicamento para administración simultánea o secuencial para el tratamiento de emesis.

9. El uso según la reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;

metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;

4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;

o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. El uso según la reivindicación 8 o 9, donde el compuesto de fórmula (I) es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.

12. El uso según la reivindicación 8, donde el antagonista de 5HT3 se selecciona de ondansetron, granisetron y metoclopramida.