Composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome del ojo seco.

Una composición farmacéutica caracterizada por que comprende:

(a) una cantidad eficaz terapéuticamente de un principio activo que se selecciona entre el grupo deinmunosupresores de macrolida útiles en la prevención o la terapia de queratoconjuntivitis seca o los síntomasasociados a la misma,

y

(b) un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado.

Composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome del ojo seco

Antecedentes de la invención La queratoconjuntivitis seca, también conocida como síndrome de disfunción lacrimal, actualmente se entiende como un trastorno multifuncional de la película lacrimal y de la superficie ocular que da lugar a molestias, alteración de la visión y, con frecuencia, daño incluso a la superficie ocular provocados por inestabilidad de la película lacrimal. Su prevalencia difiere ampliamente por regiones y se estima que varía de aproximadamente 7, 4 % en EE.UU. a aproximadamente 33 % en Japón (J. L. Gayton, ClinicalOphthalmology 2009:3, 405-412) . De acuerdo con otra estimación, aproximadamente 3, 2 millones de mujeres y 1, 05 millones de hombres padecen queratoconjuntivitis seca solamente en EE.UU. Si únicamente se tienen en consideración los casos de síntomas moderados, podrían ser unos 20 millones de personas afectadas en EE.UU.

La principal función fisiológica de la película lacrimal es la lubricación de la superficie ocular y del párpado interno. Además, proporciona los nutrientes requeridos a la superficie ocular, proporciona una superficie óptica suave y regular al ojo. Además, protege la superficie ocular frente a patógenos por medio de varios mecanismos, incluyendo la retirada mecánica de partículas extrañas, pero también a través de las sustancias anti-microbianas que contiene.

La película lacrimal está formada por un componente de mucosa, un componente acuoso y un componente de lípidos. La capa interna de la película es la capa o componentede mucosa, que se encuentra unida al epitelio ocular por medio de la interacción de las moléculas de mucina que se producen por medio de células caliciformes conjuntivas y por medio de células escamosas estratificadas del tejido conjuntivo y de la córnea. El efecto lubricante de la película lacrimal está basado sustancialmente en la capa de mucosa y su composición.

Sobre la parte superior de la capa de mucosa se encuentra la capa acuosa que se produce por medio de las glándulas lacrimales principales y accesorias. Su función principal consiste en hidratar el componente de la mucosa y contribuir al transporte de nutrientes, electrolitos, compuestos anti-bacterianos y oxígeno hasta la superficie ocular. El componente acuoso contiene agua electrolitos, lisozima, lactoferrina, inmunoglobulinas (en particular IgA) , retinol, factor de proliferación de hepatocito, factor de proliferación epidérmico como sus componentes importantes.

La capa de lípidos que cubre la capa acuosa se produce por medio de las glándulas tarsales que se ubican en las placas tarsales del párpado, y en cierto modo, también por medio de las glándulas de Zeis que se abren en el

interior de los folículos de las pestañas. Sus funciones incluyen la mejora de la dispersión de la película lacrimal, la disminución de la pérdida de agua a partir de la capa acuosa mediante la reducción de la evaporación y evitar la contaminación de la película lacrimal.

Actualmente, se sabe que la queratoconjuntivitis seca en un trastorno complejo y multifuncional que incluye varios mecanismos pato-fisiológicos que interactúan que únicamente se están empezando a comprender (H.D. Perr y , Am.

J. Man. Care 13:3, S79-S87, 2008) . Los dos mecanismos que se discuten como esenciales en la etiología de la enfermedad y que también parecen que se refuerzan mutuamente son la hiperosmolaridad lacrimal y la inestabilidad de la película lacrimal. Un fluido lacrimal hiperosmolar puede dar lugar a una evaporación excesiva de la película lacrimal o a un menor flujo acuoso. Activa una cascada inflamatoria y provoca la liberación de mediadores 45 inflamatorios hacia el interior del fluido lacrimal, con múltiples efectos pato-fisiológicos que conducen a una mayor evaporación de la película lacrimal e inestabilidad de la película lacrimal. De este modo, la inestabilidad de la película lacrimal puede ser una consecuencia de hiperosmolaridad. De manera alternativa, se puede desarrollar como un mecanismo etiológico original, por ejemplo, por medio de alteraciones de la composición de la capa de lípidos, tales como la enfermedad de la glándula tarsal) .

Una vez que la queratoconjuntivitis seca se ha manifestado, la inflamación es uno de los procedimientos clave que se mantiene y potencialmente hace avanzar a la enfermedad. Dependiendo de la gravedad de la afección, con frecuencia los pacientes desarrollan una metafase epidermoide reversible y erosiones puntiformes del epitelio ocular. Enfermedades secundarias cuyo desarrollo puede ser activado por medio de la queratoconjuntivitis seca incluyen 55 queratitis filamentosa, queratitis microbiana, neovascularización córnea y queratinización de la superficie ocular.

Actualmente, se distinguen dos categorías principales de queratoconjuntivitis seca o sídrome del ojo seco (xeroftalmia) (DED) , que son DED deficiente acuosa y DEDevaporativa. Dentro de la clase de las formas deficientes acuosas de DED, se diferencian dos subtipos principales, Sjögren y no Sjögren. Los pacientes con síndrome de Sjögren sufren trastornos autoinmunitarios en los que las glándulas lacrimales son invadidas por células-T activadas, lo que conduce no solo a queratoconjuntivitis seca sino también a la afección de la boca seca. El síndrome de Sjögren puede ser una enfermedad principal o el resultado de otras enfermedades autoinmunitarias tales como lupus sistémico eritematoso o artritis reumática. Con frecuencia, los pacientes no-Sjögren que padecen DED deficiente acuosa normalmente presentan insuficiencia de la glándula lacrimal, obstrucción del conducto lacrimal o 65 hiposecreción refleja. La segunda clase principal, DED evaporativa, también es bastante heterogénea y puede desarrollarse como resultado de diferentes causas de raíz. Una de las causas principales es la enfermedad de la glándula de Meibomio, las trastornos de la apertura del párpado, los trastornos de parpadeo (tales como la enfermedad de Parkinson) o los trastornos de la superficie ocular (como la conjuntivitis alérgica) .

Entre los principales factores de riesgo de la queratoconjuntivitis seca que se conocen en la actualidad, algunos de los mejor estudiados son la edad avanzada y el sexo femenino. Parece que, en particular entre mujeres posmenopáusicas, tiene lugar una menor producción lacrimal, probablemente relacionada con efectos hormonales que todavía no se comprenden muy bien. Otros factores de riesgo incluyen alimentación con bajo contenido en ácidos grasos omega-3, factores ocupacionales (por ejemplo, asociados a una menor frecuencia de parpadeo) , condiciones ambientales, el uso de lentes de contacto, determinados fármacos sistémicos (anti-colinérgicos, agentes de bloqueo

beta, isotretionina, interferones, hormonas) y oftálmicos (cualesquiera gotas oculares de administración frecuente que incluyen lágrima artificial; especialmente formulaciones que comprenden conservantes) y un número de enfermedades principales tales como la enfermedad de Parkinson, hepatitis C, infección VIH y diabetesmelitus.

El tratamiento de la queratoconjuntivitis seca se basa en los enfoques tanto farmacológicos como no farmacológicos 15 y las opciones terapéuticas dependen en gran medida de la gravedad del estado de la enfermedad (M.A. Lemp, Am.

J. Man. Care 14:3, S88-S101, 2008) . Se pueden usar los enfoques no farmacológicos inicialmente cuando únicamente tienen lugar síntomas moderados, o en forma de medidas paliativas para proporciones intervenciones médicas. Incluyen el hecho de evitar los factores de exacerbación tales como el aire seco, viento y corrientes de aire, humo de tabaco, modificación de los hábitos de trabajo; higiene del párpado; complemente lacrimal y retención física lacrimal por medio de coágulos puntiformes o lentes de contacto terapéuticas.

El apoyo principal del tratamiento DED no farmacológico es el uso de lagrima artificial para la sustitución de lágrima. La mayoría de los productos disponibles están diseñados como lubricantes. Además, pueden funcionar como vehículos para nutrientes y electrolitos (de manera importante, potasio y bicarbonato) y algunos productos pretenden 25 corregir los parámetros físicos tales como una mayor osmolaridad en determinadas formas de DED. El componente funcional principal de las composiciones de lágrima artificial es un agente que aumenta o ajusta la viscosidad y que, al mismo tiempo, exhibe funcionalidad lubricante. Los compuestos comunes usados para este fin incluyen carboximetilcelulosa y su sal de sodio (CMC, carmelosa) , poli (alcohol vinílico) , hidroxipropilmetilcelulosa, (HPMC, hipromelosa) , ácido hialurónico y su sal de sodio y goma guar de hidroxipropilo.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica caracterizada por que comprende:

(a) una cantidad eficaz terapéuticamente de un principio activo que se selecciona entre el grupo de inmunosupresores de macrolida útiles en la prevención o la terapia de queratoconjuntivitis seca o los síntomas asociados a la misma, y

(b) un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado.

2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada por que el principio activo exhibe una solubilidad en agua menor de aproximadamente 1 mg por ml, medido a temperatura ambiente y pH neutro.

3. La composición de la reivindicación 2, caracterizada por que el principio activo es ciclosporina A.

4. La composición de la reivindicación 3, caracterizada por que la concentración de ciclosporina A es del 0, 01 % en peso al 0, 5 % en peso.

5. La composición de cualquier reivindicación anterior, caracterizada por que el alcano semifluorado es un compuesto de fórmula 20

RFRH

o de fórmula 25 RFRHRF

en las que RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 20 o menos átomos de carbono, y en las que RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 átomos de carbono.

6. La composición de la reivindicación 5, caracterizada por que el alcano semifluorado es un compuesto de fórmula

RFRH

en la que RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 3 a 10 átomos de carbono, y 35 en la que RH es un grupo alquilo lineal con 3 a 10 átomos de carbono.

7. La composición de la reivindicación 6, caracterizada por que el alcano semifluorado se selecciona entre F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8.

8. La composición de cualquier reivindicación anterior, caracterizada por que está formulada como solución.

9. La composición de cualquier reivindicación anterior, caracterizada por que se encuentra sustancialmente libre de agua.

10. La composición de cualquiera reivindicación anterior, caracterizada por que además comprende un co-disolvente orgánico.

11. La composición de la reivindicación 10, caracterizada por que el co-disolvente orgánico es etanol.

12. La composición de la reivindicación 11, caracterizada por que comprende etanol a una concentración del 1 % en peso o menor.

13. Una composición farmacéutica de cualquier reivindicación anterior para su uso en la prevención o la terapia de queratoconjuntivitis seca o síntomas asociados a la misma. 55

14. La composición de la reivindicación 13, caracterizada por que la composición se encuentra adaptada para administración tópica al ojo de un paciente.

15. Un estuche farmacéutico caracterizado por que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones

1 a 12 y un recipiente que contiene la composición, en el que el recipiente presenta un medio de dispensación adaptado para la administración tópica de la composición al ojo de un paciente.