Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco.

La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento del ojo seco y,

más concretamente, con composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor TRPM8.

Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco.

Campo técnico de la invención

La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento del ojo seco y, más concretamente, con composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor TRPM8.

Antecedentes de la invención

El grado de humedad de la superficie ocular y de las mucosas externas se mantiene estable gracias a la producción continua de fluido acuoso por glándulas exocrinas. La interrupción de este proceso determina el desarrollo síndromes de sequedad ocular, bucal y vaginal, que son altamente prevalentes, especialmente en ancianos (Moss, S. E., et al. 2008. Optom. Vis. Sci. 85:668-674; Barker, K. E. & Savage, N. W. 2005. Aust. Dent. J. 50:220-223; Leiblum, S. R., et al. 2009. J. Sex Med 6:2425-2433). En el ojo, el flujo lagrimal producido en ausencia de factores emocionales o de estímulos irritantes exógenos (secreción lagrimal "basal") está ajustado a las condiciones ambientales y a la frecuencia de parpadeo (Dartt, D. A. 2009. Prog. Retin. Eye Res. 28:155-177). La lagrimación también aumenta de manera significativa tras la irritación de la superficie ocular (Acosta, M. C. et al. 2004. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 45:2333-2336). Los estímulos irritantes son detectados por las terminaciones nerviosas mecano-nociceptoras y polimodales del trigémino, que son sensibles a fuerzas de intensidad lesiva, al calor nocivo y a irritantes químicos, evocando dolor (Belmonte, C., et al. 2004. Exp. Eye Res. 78:513-525) y lagrimación refleja. Sin embargo, no se conocen las estructuras neurales responsables de la detección del grado de sequedad ocular implicadas en la regulación de la tasa de lagrimación basal.

Respecto al síndrome de sequedad ocular o xeroftalmía, ésta es una enfermedad de los ojos caracterizada por la sequedad persistente de la conjuntiva y opacidad de la córnea.

Existen múltiples causas que pueden producir la xeroftalmía, siendo más frecuente en personas con edad. Entre las enfermedades que producen xeroftalmía encontramos: deficiencia de vitamina A, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y otras enfermedades reumatológicas, quemaduras químicas o térmicas y fármacos como atenolol, clorfeniramina, hidroclorotiazida, isotretinoína, ketorolaco, ketotifeno, levocabastina, levofloxacina, oxibutinina, tolterodina.

Los tratamientos utilizados para tratar la xeroftalmía incluyen corticoides que pueden ser eficaces en fases iniciales de la enfermedad, suplementos de vitamina A y la pilocarpina que es un fármaco que aumenta la producción lacrimal. Entre los preparados que mejoran la sequedad (lágrimas artificiales) se utilizan las soluciones de hipromelosa y los geles de carbómero que se aplican sobre la conjuntiva. Sin embargo, estos tratamientos tienen claras limitaciones respecto a su eficacia y toxicidad. Por lo tanto existe la necesidad de proporcionar nuevos tratamientos mejorados para el tratamiento de la xeroftalmía la sequedad vaginal y el síndrome de boca seca.

Sumario de la invención

En un primer aspecto la invención se relaciona con el uso de un agonista de TRPM8 o de combinaciones de los mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente.

En un segundo aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un agonista de TRPM8 y al menos un fármaco útil para el tratamiento de una o más de las enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente, y, si se desea, un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción de las figuras de la invención

Figura 1. Características de la respuesta de las terminaciones nerviosas sensibles al frío de la córnea del ratón. a. Actividad de impulsos nerviosos (NTI) en respuesta a pulsos de enfriamiento y calentamiento, y al mentol. Los trazados, de arriba abajo, representan: Frecuencia media de disparo (Mean freq., en Hz), frecuencia instantánea (Inst. Freq., en Hz), registro directo de la actividad eléctrica (Imp. ampl., en μV), temperatura de la solución de perfusión (Temp., en ºC). b. Frecuencia promedio de disparo (Mean freq., en impulsos/s) de 55 terminaciones corneales sensibles al frío en respuesta a una rampa de enfriamiento. Los datos son la media pm el error estándar, c. Distribución de los umbrales de frío (representado como el cambio desde la temperatura basal, -ΔT, en ºC) de 55 terminales termosensibles. d. Cambio de la frecuencia de disparo con la temperatura, determinado en las mismas 55 terminales sensibles al frío. Para cada terminal se ha representado el cambio de frecuencia (Mean freq., en impulses/s) entre la temperatura umbral y aquella a la que se alcanza la frecuencia pico. La línea gruesa representa el valor medio de las 55 pendientes individuales, e. Actividad eléctrica de una terminación nerviosa sensible al frío en respuesta al enfriamiento escalonado. Los trazados muestras la frecuencia media de disparo (Mean freq., Hz), la frecuencia instantánea (Inst. Freq., Hz), el número de impulsos por ráfaga de potenciales de acción (Impulses/Bursa) y la temperatura de la solución de perfusión (Temp., ºC). f. Frecuencia media de disparo (Mean frequency, en impulsos/s) de 10 terminales termosensibles durante el enfriamiento escalonado. Se observó un aumento significativo de la frecuencia media de disparo tanto durante la fase dinámica (30 s iniciales de cada escalón de temperatura) como durante la fase estática (últimos 30 s del escalón) del estímulo, siendo en ambos casos proporcional a la disminución de la temperatura (Respuesta dinámica: Coeficiente de correlación de Pearson = -0.98, p=0.002; Respuesta estática: Coeficiente de correlación de Pearson = -0.96, p=0.014).

Figura 2. Inmunohistoquímica de las fibras nerviosas corneales del ratón TRPM8-EYFP. a, b, y c son ejemplos de filetes nerviosos entrando en la córnea periférica para formar el plexo estromal. En a, todas las fibras nerviosas sensoriales del filete nervioso se han teñido con un anticuerpo contra la beta-tubulina clase III específica de neuronas (Tuj-1), mientras que en b sólo se han teñido aquellas fibras del filete nervioso que reaccionaron frente al anticuerpo contra la proteína verde fluorescente (GFP). c muestra una doble tinción de inmunofluorescencia de los nervios estromales, con anticuerpos contra Tuj-1 (panel superior) y contra GFP (panel intermedio), así como la imagen superpuesta (panel inferior), mostrando la reducida proporción de fibras sensibles al frío de entre la población general de fibras sensoriales corneales, d, e y f muestran la arquitectura característica de las fibras nerviosas que discurren bajo la capa basal del epitelio corneal (plexo subbasal), donde aparecen como fibras arrosariadas rectas y más o menos paralelas (fibras en pincel) que trascurren desde la cornea periférica hacia el centro durante largas distancias. En d, aparecen teñidas todas las fibras del plexo subbasal (positivas para Tuj-1), mientras que en e, sólo se han teñido las positivas para GFP. En f se muestra una doble tinción contra Tuj-1 (gris) y GFP (blanco) para ilustrar la escasez de axones presumiblemente positivos para TRPM8. g y h muestran a mayor aumento las áreas enmarcadas en d y e, respectivamente, mostrando en más detalle la morfología de las fibras arrosariadas subbasales, así como sus ramificaciones que ascienden perpendicularmente desde las capas basales del epitelio corneal hacia las más superficiales, presentando ocasionalmente terminaciones nerviosas en la capa subbasal. Para mostrar el aspecto de las terminaciones nerviosas intraepiteliales, en i (todas las terminaciones nerviosas epiteliales, Tuj-1 positivas) y j (supuestas terminales nerviosas sensibles al frío, positivas para GFP) se muestran las mismas zonas de g y h, pero enfocando en un plano más superficial. La diferente morfología y el bajo grado de ramificación de las terminales presumiblemente positivas para TRPM8 se muestran también en k, utilizando microscopía vertical de fluorescencia. En 1 se muestra un barrido de focos compilados en una sola imagen para ilustrar la trayectoria de los axones en su recorrido desde el estroma hasta la superficie corneal, donde finalmente originan racimos de terminaciones relativamente agrupadas (cuadrado enmarcado, que corresponde a la zona mostrada en k). En la zona superior derecha de la figura se muestra un dibujo para mostrar esquemáticamente la localización de los nervios sensoriales... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agonista de TRPM8 o de combinaciones de los mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad es la xeroftalmía.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho agonista aumenta la estimulación de la secreción lagrimal por parte de las fibras sensibles al frío por medio de la activación de TRPM8.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el agonista de TRPM8 se selecciona de los agonistas descritos en la Tabla 1.

5. Uso según la reivindicación 4 en el que dicho agonistas de TRPM8 se selecciona del grupo formado por WS-5(Etil 3-(p-mentane-3-carboxamido), CPS369, CPS368, CPS125, Frescolat MGA-2 Isómero, Coolant Agent 10, (-)-Isopulegol (Coolact P®), (+)-cis & (-)-trans p-Mentane-3,8-diol Ratio ∼ 62:38 (Coolact 38D®), (-)-Cubebol, "Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling Material", Icilina, 5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona, 4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, 4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, N-etil-p-mentane-3-carboxamida, WS-11 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida), WS-12 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (4-methoxiphenil)-amida), WS-14 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico tert-butilamida), WS-23 (2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida), WS-30 (ácido 2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico ester 2,3-dihidroxi-propilo), WS-148 (1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano), Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol, Hidroxil-citronellal, PMD-38 (p-mentane-3,8-diol), Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes constitutivamente activas de TRPM8.

6. Composición que comprende al menos un agonista de TRPM8 y al menos un fármaco útil para el tratamiento de una o más de las enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente, y, si se desea, un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Composición según la reivindicación 6 en donde el agonista de TRPM8 se selecciona de los agonistas de TRPM8 mostrados en la Tabla 1.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 en el que el agonista de TRPM8 se selecciona de los agonistas de TRPM8 específicos y/o de los agonistas de TRPM8, en donde dicho agonista es distinto al mentol o a un derivado del mismo.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho agonista de TRPM8 se selecciona del grupo formado por WS-5(Etil 3-(p-mentane-3-carboxamido), CPS369, CPS368, CPS125, Frescolat MGA-2 Isómero, Coolant Agent 10, (-)-Isopulegol (Coolact P®), (+)-cis & (-)-trans p-Mentane-3,8-diol Ratio ∼ 62:38 (Coolact 38D®), (-)-Cubebol, "Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling Material", Icilina, 5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona, 4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, 4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, N-etil-p-mentane-3-carboxamida, WS-11 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida), WS-12 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (4-methoxiphenil)-amida), WS-14 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico tert-butilamida), WS-23 (2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida), WS-30 (ácido 2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico ester 2,3-dihidroxi-propilo), WS-148 (1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano), Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol, Hidroxil-citronellal, PMD-38 (p-mentane-3,8-diol), Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes constitutivamente activas de TRPM8.

10. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una o más de las enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente.