Composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica A2.

Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico, con la condición de que dicha toxina botulínica A2 no se utilice para tratar el hirsutismo o hipertricosis

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Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/003036.

Solicitante: Ipsen Biopharm Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Ash Road, Wrexham Industrial Estate Wrexham LL13 9UF REINO UNIDO.

Inventor/es: WEBB, PAUL, PANJWANI,NAVEED, PICKETT,ANDY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P17/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P27/00 (Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/48 (que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/14 (para el tratamiento de movimientos anormales, p.ej. corea, disquinesia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P21/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P13/00 (Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P5/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino)

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Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica A2

La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica tipo A2.

La neurotoxina botulínica más utilizada actualmente es la neurotoxina botulínica tipo A. Esta neurotoxina se produce durante la fermentación en presencia de cepas de Clostridium botulinum. Los complejos de neurotoxina botulínica tipo A (que incluyen neurotoxina botulínica tipo A y al menos otra proteína no tóxica) son principios activos ampliamente utilizados en la medicina moderna. Un ejemplo de una composición farmacéutica basada en un complejo de ese tipo es el producto Dysport<(R)> actualmente comercializado por la compañía de los solicitantes. Entre las indicaciones médicas más comunes para las que se podría usar un complejo de neurotoxina botulínica tipo A, se puede mencionar el tratamiento de una serie de trastornos musculares (p. ej. blefarospasmo, espasmo hemifacial, tortícolis, espasticidad, cefalea por tensión, dolor de espalda o arrugas), así como otros trastornos tales como la migraña. Alternativamente, la toxina botulínica de alta pureza (esto es, neurotoxina botulínica exenta de sus proteínas complejantes no tóxicas) puede reemplazar al correspondiente complejo de toxina botulínica como se describe en las solicitudes PCT WO 96/11699 o WO 97/3564.

Actualmente, las composiciones de neurotoxina botulínica comercializadas contienen seroalbúmina humana. Sin embargo, se han expresado algunas reservas acerca de la albúmina (véase p. ej. la solicitud PCT WO 1/58472). Por esta razón, la industria farmacéutica está considerando ahora encontrar agentes estabilizantes alternativos a la albúmina mediante otros agentes estabilizantes en las composiciones farmacéuticas.

Una posible solución está descrita en la solicitud de patente PCT WO 1/58472. En este documento, la albúmina es reemplazada por un polisacárldo, esto es, un polímero de más de dos monómeros de moléculas de sacáridos, que desempeña el papel de estabilizador en la composición de neurotoxina botulínica.

Una solución alternativa es la descrita en la solicitud de patente PCT WO 97/3564 o en las patentes de Estados Unidos números 5.512.547 y 5.756.468. En estos documentos, se describe que la neurotoxina botulínica pura (esto es, neurotoxina botulínica exenta de sus proteínas complejantes no tóxicas) se puede estabilizar portrehalosa.

El solicitante ha descubierto inesperadamente que un tensloactlvo tiene suficientes efectos estabilizantes para reemplazar a la albúmina, al polisacárido de la solicitud de patente PCT WO 1/58472 o a la trehalosa de la solicitud de patente PCT WO 97/3564 en las composiciones de neurotoxina botulínica.

La invención por lo tanto se refiere al uso de un tensioactivo para estabilizar una composición farmacéutica sólida o líquida que contiene como principio activo una toxina botulínica tipo A2.

Por toxina botulínica se debe entender una toxina botulínica natural o cualquier toxina botulínica producida por técnicas recombinantes.

Por toxina botulínica natural se debe entender o bien una neurotoxina botulínica de alta pureza derivada de Clostridium spp o bien un complejo de neurotoxina botulínica derivada de Clostridium spp.

Por neurotoxina botulínica de alta pureza, en la presente solicitud, se quiere decir una neurotoxina botulínica libre de los complejos que incluyen al menos otra proteína. En otras palabras, una neurotoxina botulínica de alta pureza no contiene cantidades significativas de ninguna otra proteína derivada de Clostridium spp aparte de la neurotoxina botulínica.

Además, según la presente invención, los complejos de neurotoxina botulínica y las neurotoxlnas botulínlcas de alta pureza serán el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de alta pureza de tipo A2.

La toxina botulínica clásica de tipo A (esto es, el principio activo de los productos comercializados Dysport y Botox) es denominada cada vez más por los expertos en la técnica como toxina botulínica tipo A1. Esto es para distinguirla de la toxina botulínica tipo A2 aislada originalmente de los casos de botullsmo en niños en 199, que es una toxina botulínica inmunológicamente y bioquímicamente distinta. En la presente solicitud de patente, se utilizará por lo tanto esta nomenclatura.

Los organismos Clostridium botulinum que producen la toxina tipo A2 fueron Identificados por primera vez en 199 en Japón, a partir de múltiples casos de botulismo infantil (Sakaguchl et al., Int. J. Food MIcroblol. (199), 11, 231 - 242). El botulismo infantil, o botulismo de colonización intestinal es diferente del botulismo provocado por alimentos en que la toxina se produce después de la infección del paciente, en lugar de pre-formarse en el alimento. Las cepas de aislados clínicos más estrechamente asociadas con la toxina tipo A2 son Kyoto-F, Chiba-H, Y-836, 713-H, 715-H y KZ1 828, aunque algunas otras han sido caracterizadas como tipo A2 por métodos moleculares (Córdoba et al., System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22; Franciosa et al, resumen presentado en el 4th Interagency Botulism Research Coordinating Committee (IBRCC) Meeting, November 23).

La toxina botulínica tipo A2 es una neurotoxina única que se ha demostrado que es un tipo de toxina distinto cuando se compara con otras toxinas botulínicas tipos A - G. La toxina botulínica tipo A2 se diferencia de la toxina tipo A1 en

sus características genéticas moleculares, en sus características bioquímicas y en sus características inmunológicas.

A nivel genético molecular, la organización del conjunto de genes de neurotoxina tipo A2 es distinta de todos los otros tipos de toxina botulínica. Muchos tipos de toxina botulínica, incluyendo las toxinas botulínicas tipo A, se encuentran como complejos de neurotoxina con proteínas hemaglutininas (HA) como componentes del complejo. Los genes que codifican estas proteínas HA (HA17, HA34 y HA7) están contenidos en el conjunto de genes de neurotoxinas de organismos tipo A, B, C, D y G, pero están totalmente ausentes en el conjunto de genes de neurotoxina tipo A2. El conjunto de genes de neurotoxina tipo A2 contiene también genes reguladores tales como p47, que están ausentes en los conjuntos de genes de neurotoxina tipo A1. Adicionalmente, la secuencia de la proteína NTNH del complejo de toxina tipo A2 se ha demostrado que es un mosaico de secuencias de genes NTNH tipo C y tipo A1 (Kubota et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 224(3), 843-848).

La toxina tipo A2 y la toxina tipo A1 también difieren marcadamente en las características bioquímicas del complejo de toxina purificada. Mientras que el complejo de toxina tipo A1 contiene la proteína NTNH, y al menos tres proteínas HA (HA17, HA34 y HA7), el complejo de toxina tipo A2 solamente contiene una proteína NTNH y carece de las proteínas HA(Sakaguch¡ et al., Int. J. Food Microbiol. (199), 11, 231-242). La propia molécula de neurotoxina difiere en peso molecular, siendo la cadena pesada de 11 kDa en la toxina tipo A2 y de 93 kDa en la toxina tipo A1, y presenta diferente sensibilidad para las proteasas (Kozaki et al., Microbiol. Immunol. (1995), 39(1), 161-1 A). La secuencia de aminoácidos de las toxinas tipo A2 y tipo A1 son notablemente diferentes, particularmente en la región de la cadena pesada, donde 19 de los 847 aminoácidos son diferentes entre los dos tipos de toxinas (13 % de diferencia) (Córdoba et al., System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22). Las secuencias de cadena pesada de aislados de toxinas tipo A1, por contraste, difieren típicamente en menos de un 2 %. Las cadenas pesadas de las neurotoxinas botulínicas son responsables de funciones biológicas clave de la molécula, incluyendo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Toxina botulfnica tipo A2 para uso terapéutico, con la condición de que dicha toxina botulínica A2 no se utilice para tratar el hirsutismo o hipertricosis.

2. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 1, en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es complejo de neurotoxina botulínica tipo A2 o neurotoxina botulínica de alta pureza tipo A2 y en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es parte de una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende además un tensioactivo, preferiblemente un tensioactivo no iónico.

3. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 2, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además un agente cristalino, preferiblemente cloruro de sodio.

4. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 2 o 3, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además un tampón para mantener el pH entre 5,5 y 7,5, preferiblemente entre 5,8 y 7,.

5. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además un disacárido, preferiblemente elegido del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, lactosa y manitol.

6. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde dicho tensioactivo es un tensioactivo no iónico elegido del grupo que consiste en polisorbatos y copolímeros de bloque.

7. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 6, en donde el tensioactivo no iónico se elige del grupo que consiste en polisorbatos que tienen un grado medio de polimerización que varía de 2 a 1 unidades monómeras y poloxámeros.

8. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde dicho tensioactivo no iónico es polisorbato 8.

9. Toxina botulínica tipo A2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una enfermedad, condición o síndrome elegido de los siguientes: trastornos oftalmológicos, trastornos del movimiento, trastornos otorrinolaringológicos, trastornos gastrointestinales, trastornos urogenitales, trastornos dermatológicos, trastornos de dolor, trastornos inflamatorios, trastornos secretores, trastornos respiratorios, trastornos hipertróficos, trastornos articulares, trastornos endocrinos, enfermedades autolnmunes, enfermedades proliferativas, lesiones traumáticas y trastornos veterinarios.

1. El uso no terapéutico de la toxina botulínica tipo A2 para el tratamiento de trastornos cosméticos seleccionados del grupo que consiste en:

defectos de la piel;

asimetría facial;

arrugas seleccionadas de las líneas de expresión del entrecejo y las arrugas faciales;

boca hacia abajo; y

pérdida del cabello;

comprendiendo dicho uso la administración de una dosis eficaz de toxina botulínica tipo A2 al área afectada por el trastorno cosmético.

11. El uso según la reivindicación 1, en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es complejo de neurotoxina botulínica tipo A2 o neurotoxina botulínica de alta pureza tipo A2 y en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es parte de una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende además un tensioactivo.

12. El uso según la reivindicación 11, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además uno o más de los siguientes Ingredientes:

un agente cristalino,

un tampón para mantener el pH entre 5,5 y 7,5;

un disacárido.

13. El uso según la reivindicación 12, en donde

dicho tensioactivo se elige del grupo que consiste en polisorbatos que tienen un grado medio de polimerización que varía de 2 a 1 unidades monómeras y poloxámeros;

dicho agente cristalino es cloruro de sodio;

dicho tampón mantiene el pH entre 5,8 y 7,;

dicho disacárido se elige del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, lactosa y manitol.

14. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde dicho tensioactivo es polisorbato 8.