Composición farmacéutica que comprende propofol.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de propofol en un alcanosemifluorado.

Composición farmacéutica que comprende propofol

Antecedentes El propofol (2, 6-diisopropilfenol, PM 178, 27) es un compuesto farmacológicamente activo conocido como potente anestésico intravenoso. Rutinariamente se usa tanto para la inducción como para el mantenimiento de la anestesia. Se caracteriza por su rápido inicio de acción y sus efectos secundarios relativamente leves.

Físicamente, el propofol es un compuesto altamente lipófilo que se funde a aproximadamente 19 ºC. A temperatura ambiente tiene el aspecto de un aceite. Su solubilidad en agua o en tampones acuosos es insignificante, lo que convierte al propofol en un compuesto cuya formulación supone un gran reto, en particular para la administración intravenosa, aunque también para otras vías. El único grupo ionizable de la molécula es su grupo hidroxilo, que, no obstante, no es adecuado para formar una sal hidrosoluble debido a su pKa de 11. El coeficiente de partición de octanol/agua para l propofol es 6761:1 a un pH de 6-8, 5.

El propofol fue desarrollado por primera vez por la empresa farmacéutica británica ICI (ahora AstraZeneca) como formulación intravenosa solubilizada que contenía cantidades sustanciales del solubilizante Cremophor® EL, un excipiente que no es bien tolerado. Poco después de la introducción en el mercado, varios informes de reacciones anafilácticas condujeron a la retirada de la formulación. Varios años después, AstraZeneca lanzó una nueva formulación de propofol con la marca Diprivan®, que todavía se usa hoy en día. Este producto es una emulsión de a/a que comprende el 1 % de propofol y el 10 % de aceite de soja en fase dispersa y el 1, 2 % de lecitina de huevo purificada como emulsionante. La fase acuosa coherente contiene el 2, 25 % de glicerol y cantidades pequeñas de EDTA e hidróxido sódico. En los últimos años, las formulaciones en emulsión genérica también han pasado a estar disponibles en varios países.

El propofol está indicado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general, sedación para adultos con ventilación mecánica y sedación del procedimiento. Otros usos clínicos que todavía están en experimentación incluyen el tratamiento del estado epiléptico, el tratamiento del dolor de cabeza, en concreto del dolor de cabeza por migraña, el tratamiento de la ansiedad y la neuroprotección en las lesiones cerebrales agudas. Estos usos a menudo solo requieren dosis subhipnóticas de propofol, como se indica en, por ejemplo, el documento WO 00/54588 A1.

En comparación con otros compuestos usados en anestesias, el propofol tiene un perfil de seguridad notable. Sus efectos adversos normalmente son leves y fáciles de tratar. El efecto hipnótico de una sola dosis de propofol suele desvanecerse en minutos. El rápido inicio y recuperación, junto con sus efectos amnésicos, han convertido al compuesto en muy popular para la sedación y la anestesia. A diferencia de agentes similares, no parece inducir náuseas.

Entre los efectos adversos típicos se encuentran disminución de la presión arterial y apnea transitoria tras dosis de inducción. Habitualmente se observan movimientos mioclónicos leves. Otro aspecto frecuente de la emulsión de propofol es que produce dolor local en el lugar de la inyección o la infusión, razón por la cual algunos pacientes son tratados previamente con un anestésico local como la lidocaína. Se cree que la pequeña fracción de propofol disuelta en la fase acuosa de la emulsión es responsable de este dolor. Raros, pero más graves, son distonía,

hiperlipidemias, pancreatitis y el denominado síndrome de infusión de propofol. Este potencial desarreglo metabólico letal se ha producido en pacientes enfermos tras una infusión prolongada de dosis altas de propofol en combinación con catecolaminas y/o corticosteroides.

Otras formulaciones intravenosas de propofol se han analizado clínicamente o introducir en el mercado más recientemente. Por ejemplo, se ha estudiado una emulsión al 1 % de propofol con solo el 5 % de aceite de soja y el 0, 6 % de lecitina (Ampofol®) . Es probable que esta formulación se pueda asociar con un riesgo menor de hiperlipidemia y pancreatitis. Al mismo tiempo, se ha descubierto que el dolor en el sitio de la inyección es todavía más pronunciado que con Diprivan®.

Otras formulaciones tales como Propofol-Lipuro® y propofol IDD-D® depende de una fracción más alta de triglicéridos de cadena media (TCM) para sustituir los triglicéridos de cadena larga (TCL) en el componente de aceite de la emulsión. Se asume que los TCM son mejor tolerados que los TCL, por pacientes tanto adultos como pediátricos. No obstante, también pueden liberar compuestos tóxicos, tales como acetoacetato, beta-hidroxibutirato y octanoatos.

Formulaciones que no son emulsión que se han sugerido para propofol incluyen soluciones acuosas en las que la sustancia farmacológica está presente en forma solubilizada con la ayuda de una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos hidrosolubles capaces de formar complejos de inclusión con moléculas huésped. En concreto, se han estudiado las soluciones de propofol con hidroxipropil-º-ciclodextrina y sulfobutiléter-º65 ciclodextrina, respectivamente. No obstante, no se ha establecido si la farmacocinética de estas formulaciones es comparable a la de las emulsiones de propofol. Además, las dosis elevadas de ciclodextrinas a menudo se relacionan con efectos hemolíticos y toxicidad renal.

El documento US 5.496.537 describe formulaciones en aerosol de propofol que comprenden propelentes de hidrofluorocarburo. No obstante, la inhalación de formulaciones impulsadas por propelente no es fácil para los 5 pacientes pediátricos o ancianos, que pueden no ser capaces de realizar las maniobras respiratorias requeridas. Además, la tolerabilidad pulmonar del propofol no se ha establecido.

Por tanto, existe la necesidad de mejoras adicionales en las formulaciones de propofol. Por ejemplo, existe la necesidad de disponer de formulaciones que no produzcan efectos tóxicos relacionados con el vehículo, tales como hiperlipidemias o hemólisis. Además, existe la necesidad de disponer de formulaciones y procedimientos que permitan la administración de propofol de un modo conveniente, flexible y sin dolor.

Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de propofol que no posee una o más de las desventajas de las formulaciones conocidas en la actualidad. Otro objetivo es proporcionar procedimientos para administrar propofol de un modo seguro, tolerable y cómodo para el paciente. Otros objetivos serán evidentes basándose en la descripción y a las reivindicaciones de la patente.

Breve descripción de la invención En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de propofol y un alcano semifluorado. Normalmente, la composición es una formulación líquida o un gel. En una realización preferida, el propofol se disuelve en el alcano semifluorado. La concentración de propofol en la composición puede ser del 1 % en peso o mayor, tal como el 5 % o mayor.

En un aspecto adicional, la invención proporciona usos de composiciones de propofol basadas en alcanos semifluorados. En una realización concreta, las composiciones se administran por vía tópica, tal como en la mucosa oral o nasal, o mediante inhalación. Clínicamente, se pueden usar para inducir o mantener sedación o anestesia. Otros usos terapéuticos incluyen la prevención o el tratamiento de dolores de cabeza, tales como dolores de cabeza por migraña, la prevención o el tratamiento de náuseas, tales como náuseas inducidas por quimioterapia, el

tratamiento del estado epiléptico, trastornos de ansiedad, o proporcionar neuroprotección en traumatismos cerebrales.

En un aspecto adicional, la invención proporciona formas de dosificación farmacéutica que comprenden dichas composiciones de propofol, tal como cápsulas blandas, aerosoles orales, geles orales, líquidos orales, aerosoles nasales o aerosoles nasales o aerosoles inhalables en forma de inhaladores de dosis medida o soluciones nebulizadoras, así como envases, recipientees o kits que comprenden las composiciones.

Otros aspectos más de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de propofol y un alcano semifluorado.

Como se usa en el presente documento, una composición farmacéutica es una composición que comprende al menos un... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de propofol en un alcano semifluorado. 5

2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el alcano semifluorado es un compuesto de fórmula RFRH 10 o de fórmula: RFRHRF

en la que RF es un segmento hidrocarburo perfluorado con 20 o menos átomos de carbono, y 15 en la que RH es un segmento hidrocarburo no fluorado con de 3 a 20 átomos de carbono.

3. La composición de la reivindicación 2, caracterizada porque el alcano semifluorado es un compuesto de fórmula RFRH

en la que RF es un segmento hidrocarburo perfluorado lineal con de 3 a 10 átomos de carbono, y en la que RH es un grupo alquilo lineal con de 3 a 10 átomos de carbono.

4. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque el alcano semifluorado se selecciona de F4H5, F6H6 25 y F6H8.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentración de propofol es de aproximadamente el 1 % en peso o mayor.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque esencialmente todo el propofol comprendido en la misma está en forma disuelta.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está en forma de un líquido o un gel.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está sustancialmente libre de lípidos, tales como triglicéridos o fosfolípidos.

9. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 40

10. La forma de dosificación de la reivindicación 9, que se selecciona de una cápsula blanda o un pulverizador oral, un pulverizador nasal, un aerosol inhalable, un gel oral y un líquido oral.

11. Un kit farmacéutico que comprende un recipiente y, en su interior, la composición de las reivindicaciones 1 a 8, 45 en el que el recipiente comprende un medio para atomizar la composición.

12. La composición de las reivindicaciones 1 a 8 o la forma de dosificación de las reivindicaciones 9 o 10 para su uso como medicamento.

13. La composición o la forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 12 para el uso de la reivindicación 12, caracterizado porque el medicamento es para administración oral, oromucosal o nasal.

14. La composición o la forma de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, caracterizada porque el

medicamento es para su uso para inducir anestesia, sedación, para uso en neuroprotección en lesiones cerebrales o 55 para uso en el tratamiento del dolor de cabeza por migraña o náuseas.

15. La composición de las reivindicaciones 1 a 8 o la forma de dosificación de las reivindicaciones 9 o 10 para uso como un medicamento veterinario.