Composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden candesartán cilexetilo y procedimientos para preparar las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El candesartán (“CNS”) es un potente antagonista del receptor de la angiotensina II subtipo AT1 selectivo, de acción prolongada. El candesartán es un agente terapéutico útil para tratar enfermedades del sistema circulatorio tales como enfermedades hipertensivas, cardiopatías (por ejemplo hipercardia, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, etc.), accidentes cerebrovasculares, apoplejía cerebral y nefritis, entre otras. El candesartán cumple los requisitos de alta potencia pero se absorbe mal cuando se administra por vía oral. Por tanto, se desarrolló el profármaco candesartán cilexetilo. Durante la absorción a partir del tracto gastrointestinal, el candesartán cilexetilo se hidroliza rápida y completamente dando lugar a candesartán. El nombre químico para el candesartán es: ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1Htetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7carboxílico. El nombre químico para el candesartán cilexetilo es (+)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil-2-etoxi-1-[[2'(1H-tetrazol-5-il)[1,1'bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7carboxilato.

El candesartán cilexetilo es un polvo de blanco a blanquecino y es prácticamente insoluble en agua y en metanol. Aunque el candesartán cilexetilo contiene un centro asimétrico en la parte de éster de la molécula, se comercializa como la mezcla racémica.

**(Ver fórmula)**

Candesartán cilexetilo

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es el principal agente hipertensor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. La angiotensina II ayuda a mantener la tensión arterial constante a pesar de las fluctuaciones en el estado de hidratación, la ingestión de sodio y otras variables fisiológicas de una persona. La angiotensina II también realiza las tareas de regulación de la inhibición de la excreción de sodio por los riñones, la inhibición de la recaptación de norefedrina y la estimulación de la biosíntesis de aldosterona. El candesartán bloquea los efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, tales como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Al inhibir la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, el candesartán afecta a la vasoconstricción mediada por los receptores AT1. Se ha encontrado que el bloqueo de la vasoconstricción por la angiotensina II es beneficioso para los pacientes con hipertensión.

La Food and Drug Administration de los Estados Unidos ha aprobado el candesartán para el tratamiento de la hipertensión solo o en combinación con otros agentes antihipertensores. El candesartán cilexetilo se comercializa en los Estados Unidos

con el nombre comercial Atacand®. Los comprimidos de Atacand® contienen candesartán cilexetilo y los siguientes excipientes: hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, lactosa, almidón de maíz, carboximetilcelulosa cálcica y estearato de magnesio.

La mayoría de las formulaciones de comprimidos también incluyen excipientes comunes tales como aglutinantes, deslizantes (fluidificantes) y lubricantes para garantizar la preparación eficaz de comprimidos. Normalmente, se han usado aminoácidos tales como L-leucina como lubricante en comprimidos que contienen formulaciones efervescentes de alendronato. Por ejemplo, el documento WO 97/044017 se refiere a formulaciones farmacéuticas efervescentes de alendronato que contienen una fuente de ácido, una fuente de carbonato, un aglutinante, un lubricante y, opcionalmente, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, en las que uno de los lubricantes es L-leucina. De manera similar, la patente estadounidense n.º 4.755.461 describe un reactivo de coagulación de plasma sanguíneo microconcentrado preparado como comprimido mejorado que comprende una combinación de un primer comprimido que contiene tromboplastina, un tampón, un aglutinante y un lubricante; y un segundo comprimido que contiene una sal de calcio, en el que uno de los lubricantes es L-leucina.

La publicación europea n.º EP0459136A describe un procedimiento para la preparación de candesartán cilexetilo, y la preparación de cápsulas/comprimidos que comprenden candesartán cilexetilo.

La publicación europea n.º EP0546358A se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica para su uso oral que comprende mezclar una cantidad eficaz de candesartán cilexetilo con una sustancia oleosa que tiene un punto de fusión más bajo.

Se observa que el candesartán cilexetilo es estable frente a los cambios de temperatura, humedad y/o luz cuando se almacena solo en estado sólido. Sin embargo, se ha observado

que la estabilidad del candesartán cilexetilo se ve afectada cuando el candesartán cilexetilo se incorpora en una composición farmacéutica, especialmente un comprimido, con otros excipientes. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la disminución de la estabilidad se ocasiona por la deformación de los cristales producidos, por ejemplo, por la presión, la abrasión y/o el calor aplicados durante los procedimientos empleados para preparar las composiciones, por ejemplo granulación o moldeo a temperatura elevada. A menudo se emplean etapas de compresión en los procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, en el procedimiento de prensado de comprimidos, a menudo implicará aplicar presión, abrasión y/o calor a los componentes de la composición.

En vista de lo anterior, existe una necesidad de producir una composición farmacéutica estable que comprende candesartán cilexetilo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En una realización, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende combinar candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento para estabilizar candesartán cilexetilo en una composición farmacéutica añadiendo al menos un aminoácido a la composición farmacéutica que tiene candesartán cilexetilo.

En otra realización, la presente invención abarca un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad que comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición

farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la enfermedad es una enfermedad del sistema circulatorio tal como hipertensión.

En otra realización, la presente invención abarca el uso de candesartán cilexetilo en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir que un paciente padezca una enfermedad del sistema circulatorio que comprende, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el medicamento trata una enfermedad del sistema circulatorio tal como hipertensión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden candesartán cilexetilo, y procedimientos para preparar las mismas.

Se observa que un aminoácido actúa como estabilizante cuando se incorpora como excipiente en una composición farmacéutica de candesartán cilexetilo. Normalmente, se han usado aminoácidos tales como L-leucina como lubricante en comprimidos de formulaciones efervescentes de alendronato. En estas formulaciones, se añaden pequeñas cantidades de lubricantes para ayudar a que los comprimidos, una vez prensados, se expulsen más fácilmente del troquel. Sin embargo, en la actualidad se ha descubierto que los aminoácidos estabilizan las formulaciones de composiciones...

1. Composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el candesartán cilexetilo tiene del 0,01% al 0,5% de desetil-candesartán presente en el peso total de la composición, tras almacenar la composición durante cuatro días a una temperatura de aproximadamente 65ºC con una humedad relativa del 100 por cien.

3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el candesartán cilexetilo tiene del 0,01% al 0,5% de 2-N-etil-candesartán presente en el peso total de la composición, tras almacenar la composición durante cuatro días a una temperatura de 65ºC con una humedad relativa del 100 por cien.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el candesartán cilexetilo tiene del 0,01% al 0,2% de otras impurezas diferentes de desetil-candesartán y 2-N-etil-candesartán presentes en el peso total de la composición, tras almacenar la composición durante cuatro días a una temperatura de 65ºC con una humedad relativa del 100 por cien.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el aminoácido es un aminoácido que se encuentra de manera natural seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina, preferiblemente en la que el aminoácido es alanina, valina, leucina o isoleucina, y más preferiblemente (L)-leucina.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el aminoácido está presente del 6% al 40%, preferiblemente del 10% al 20%, en peso de la composición farmacéutica.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el excipiente se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, rojo óxido de hierro, lactosa secada por pulverización, almidón, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

8. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica

que comprende: combinar candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el aminoácido es un aminoácido que se encuentra de manera natural seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina, preferiblemente (L)-leucina.

10. El procedimiento según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el aminoácido está presente del 6% al 40%, preferiblemente del 10% al 20%, en peso de la composición farmacéutica.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que el excipiente se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, rojo óxido de hierro, lactosa secada por pulverización, almidón, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en el que el procedimiento comprende además una etapa de compresión, preferiblemente en el que la etapa de compresión es un

5 procedimiento de compresión directa.

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en el que la composición farmacéutica es una composición sólida.

14. Uso de al menos un aminoácido para la estabilización de 10 candesartán cilexetilo en una composición farmacéutica.

15. La composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad del sistema circulatorio, preferiblemente en la que la enfermedad es hipertensión.