Composición farmacéutica para tratar un síndrome metabólico.

Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto FGF-21 (factor de crecimiento de fibroblastos 21) de acuerdo con SEQ ID Nº:

2 y al menos un agonista del GLP-1R (receptor del péptido 1 similar al glucagón).

Composición farmacéutica para tratar un síndrome metabólico

La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que contiene un compuesto FGF-21 (factor de crecimiento de fibroblastos 21) de acuerdo con SEQ ID 2, al menos un agonista GLP-1R (receptor del péptido 1 similar al glucagón) y opcionalmente al menos un fármaco antidiabético y/o al menos un inhibidor de DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4) para el tratamiento de al menos un síndrome metabólico y/o la aterosclerosis, en particular la diabetes, dislipidemia, obesidad y/u obesidad patológica.

La diabetes mellitus se caracteriza por sus manifestaciones clínicas, en particular la forma no dependiente de insulina o de inicio en la madurez, también conocida como diabetes de tipo 2 y la forma dependiente de insulina o de inicio juvenil, también conocida como diabetes de tipo 1. Las manifestaciones de los síntomas clínicos de la diabetes de tipo 2 y la obesidad subyacente normalmente aparecen a una edad alrededor de los 4. En cambio, la diabetes de tipo uno normalmente muestra un inicio rápido de la enfermedad con frecuencia antes de los 3. La enfermedad es un trastorno metabólico en seres humanos con una prevalencia de aproximadamente un uno por ciento de la población general, siendo una cuarta parte de esta diabetes de tipo 1 y tres cuartas partes de esta de tipo 2. La diabetes de tipo dos es una enfermedad caracterizada por niveles altos de glucosa, insulina y corticosteroides en la sangre en circulación.

Actualmente, hay diferentes procedimientos farmacológicos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, que pueden utilizarse individualmente o en combinación, y que actúan mediante diferentes formas de acción:

1) la sulfonilurea estimula la secreción de insulina;

2) las biguanidas (metformina) actúan promoviendo el uso de glucosa, reduciendo la producción hepática de glucosa y disminuyendo la descarga de glucosa intestinal;

3) los inhibidores de oc-glucosidasa (acarbosa, miglitol) ralentizan la digestión de hidratos de carbono y por consiguiente la absorción desde el intestino y reducen la hiperglucemia postprandial;

4) las tiazolidinadionas (troglitazona) potencian la acción de la insulina, y así promueven el uso de la glucosa en los tejidos periféricos; y

5) la insulina estimula el uso de la glucosa en los tejidos e inhibe la producción hepática de glucosa.

Sin embargo, la mayoría de los fármacos tienen una eficacia limitada y no abordan los problemas más importantes, el deterioro de la función de las células p y la obesidad asociada.

La obesidad es una enfermedad crónica con una alta prevalencia en la sociedad moderna y está asociada con numerosos problemas médicos incluyendo la diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión, hipercolesterolemia y la enfermedad cardiaca coronaria. Además, se correlaciona en gran medida con la diabetes y la resistencia a la insulina, estando esta última acompañada por hiperinsulinemia o hiperglucemia, o ambos. Además, la diabetes de tipo 2 está asociada con un riesgo del doble al cuádruple de enfermedad arterial coronaria.

Los diabéticos de tipo 1 presentan de forma característica un nivel de insulina en el plasma muy bajo o inmensurable con nivel elevado de glucagón. Una respuesta inmunitaria contra células p conduce a la diabetes de tipo 1 porque las células p segregan insulina. Los regímenes terapéuticos actuales para la diabetes de tipo 1 intentan minimizar la hiperglucemia que resulta de la falta de insulina natural.

El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es un nuevo regulador metabólico producido principalmente por el hígado que ejerce potentes efectos antidiabéticos y de disminución de lípidos en modelos animales de obesidad y de diabetes mellitus de tipo 2. Esta hormona contribuye a la regulación del peso corporal y está implicada en la respuesta a la privación nutricional y al estado cetogénico en ratones. Los sitios principales de las acciones metabólicas del FGF21 son el tejido adiposo el hígado y el páncreas. Estudios experimentales han demostrado mejoras en la compensación de la diabetes y la dislipidemia después de la administración de FGF21 en ratones y primates diabéticos (Dostalova et al. 29). Se ha mostrado que el FGF21 estimula la absorción de glucosa en adipocitos 3T3-L1 de ratón en presencia y ausencia de insulina, y disminuye los niveles de glucosa, triglicéridos y glucagón en ayunas y después de alimento, en ratones ob/ob y db/db y ratas ZDF de 8 semanas de edad de una forma dependiente de la dosis, proporcionando, por lo tanto, la base para el uso del FGF-21 como una terapia para tratar la diabetes y la obesidad (véase, por ejemplo, el documento W3/11213).

Los factores de crecimiento de fibroblatos (FGF) son polipéptidos expresados ampliamente en tejidos en desarrollo y adultos. La familia de FGF actualmente consiste en 22 miembros, de FGF-1 a FGF-23. Los miembros de la familia de los FGF están muy conservados tanto en la estructura de genes como en la secuencia de aminoácidos entre las especies de vertebrados. Hay 18 factores de crecimiento de fibroblastos en mamíferos (FGF1-FGF1 y FGF16- FGF23) que están agrupados en 6 subfamilias basadas en diferencias en la homología de secuencia y filogenia. Los "FGF" numerados que no están asignados a subfamilas, los factores homólogos a FGF (previamente conocidos como

FGF11-FGF14), tienen una identidad de secuencia alta con la familia de FGF pero no activan a los receptores de FGF (FGFR) y por lo tanto, en general no se consideran miembros de la familia de los FGF.

Mientras que la mayoría de los FGF actúan como reguladores locales del crecimiento y la diferenciación celulares, estudios recientes indicaban que los miembros de la subfamilia FGF19, incluyendo FGF15/19, FGF21 y FGF23 ejercen efectos metabólicos importantes de un modo endocrino. Los miembros de la subfamilia FGF19 regulan diferentes procesos fisiológicos que no están afectados por los FGF clásicos. La amplia variedad de actividades metabólicas de estos factores endocrinos incluyen la regulación del metabolismo de los ácidos biliares, hidratos de carbono y lípidos así como la homeostasis de fosfato, calcio y vitamina D (Tomlinson et al. 22, Holt et al. 23, Shimada et al. 24, Kharitonenkov etal. 25, Inagaki etal. 25, Lundasen etal. 26).

El FGF21 originalmente se aisló de embriones de ratón. El ARNm del FGF21 se expresaba con más abundancia en el hígado y en menor medida en el timo (Nishimura et al. 2). El FGF21 humano es muy similar (aproximadamente 75% de identidad de aminoácidos) al FGF21 de ratón. Entre los miembros de la familia de FGF humanos, el FGF21 es el más parecido (aproximadamente 35% de identidad de aminoácidos) al FGF19 (Nishimura et al. 2). El FGF21 carece de los efectos proliferativos y tumorigénicos (Kharitonenkov et al. 25, Fluang et al. 26, Wente et al. 26) que son típicos para la mayoría de los miembros de la familia de los FGF (Ornitz and Itoh 21, Nicholes et al. 22, Eswarakumar et al. 25).

La administración de FGF21 a ratones obesos ob/ob deficientes en leptina y db/db deficientes en el receptor de leptina y ratas ZDF obesas disminuyó significativamente la glucosa y los triglicéridos en la sangre, disminuyó los niveles de insulina en ayunas y mejoró la eliminación de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. El FGF21 no afectó a la ingestión de alimento o al peso corporal/composición de ratones y ratas diabéticos o delgados a lo largo del transcurso de 2 semanas de administración. Es importante que el FGF21 no indujo mitogenicidad, hipoglucemia o ganancia de peso en ninguna de las dosis ensayadas en animales diabéticos o sanos, o cuando era sobreexpresado en ratones transgénicos (Kharitonenkov et al. 25). Los ratones transgénicos que sobreexpresaban FGF21 eran resistentes a la obesidad Inducida por la dieta.

La administración de FGF21 a monos rhesus diabéticos durante 6 semanas redujo los niveles de glucosa, fructosamina, triglicéridos, insulina y glucagón en el plasma en ayunas. Es importante, que no se observó hipoglucemia durante el estudio a pesar de los significativos efectos de disminución de la glucosa. La administración de FGF21 también disminuyó significativamente el colesterol LDL y aumentó el colesterol FIDL y, a diferencia con los ratones (Kharitonenkov et al. 25), disminuyó ligeramente pero de forma significativa el peso corporal (Kharitonenkov et al. 27).

Se puede encontrar información adicional en las siguientes referencias:

1. DOSTALOVA I. et al.: Fibroblast Growth Factor 21: A Novel Metabolic Regulator With Potential Therapeutic Properties in Obeslty/Type 2 Diabetes Mellitus. Physiol. Res. 58: 1-7, 29.

2. ESWARAKUMAR V.P. et... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto FGF-21 (factor de crecimiento de fibroblastos 21) de acuerdo con SEQ ID N°: 2 y al menos un agonista del GLP-1R (receptor del péptido 1 similar al glucagón).

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición contiene, además, al menos un fármaco antidiabético y/o al menos un inhibidor de la DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4).

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto FGF-21 de acuerdo con SEQ ID N°: 2, el o los agonistas del GLP-1R, opcionalmente el o los fármacos antidiabéticos y opcionalmente el inhibidor de DPP-4, se combinan en una formulación o están contenidos en varias formulaciones.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que las formulaciones del compuesto FGF-21 de acuerdo con SEQ ID N°: 2, el o los agonistas del GLP-1 R, opcionalmente el o los fármacos antidiabéticos y opcionalmente el inhibidor de DPP-4, son adecuados para la administración o administraciones simultáneas o posteriores.

5. La composición farmacéutica de al menos una de las reivindicaciones 1-4, en la que el agonista del GLP-1 R se selecciona de un GLP-1 bioactivo, un análogo de GLP-1 o un sustituto de GLP-1.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el agonista del GLP-1 R se selecciona de GLP-1 (7-37), amida de GLP-1 (7-36), extendina-4, liraglutida, CJC-1131, albugón, albiglutida, exenatida, exenatida-LAR, oxintomodulina, lixisenatida, geniprosida, AVE-1 (SEQ ID N°: 9), un péptido corto con actividad agonista de GLP-1R y/o un compuesto orgánico pequeño con actividad agonista de GLP-1 R.

7. La composición farmacéutica de al menos una de las reivindicaciones 2-6, en la que el fármaco antldlabétlco se selecciona de metmorfina, una tiazolidinadiona, una sulfonilurea y/o insulina.

8. La composición farmacéutica de al menos una de las reivindicaciones 2-7, en la que el Inhibidor de DPP-4 se selecciona de sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, adogliptina y/o berberina.

9. La composición farmacéutica de al menos una de las reivindicaciones 1-8, para usar en el tratamiento de al menos un síndrome metabólico y/o la aterosclerosis.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el síndrome metabólico se selecciona de diabetes, dislipidemia, obesidad y/u obesidad patológica, en particular diabetes de tipo 2.

11. Uso de una composición farmacéutica como se define en al menos una de las reivindicaciones 1-1, para preparar un medicamento para el tratamiento de al menos un síndrome metabólico y/o la aterosclerosis en un paciente.

12. El uso de la reivindicación 11, en la que el síndrome metabólico se selecciona de diabetes, dislipidemia, obesidad y/u obesidad patológica, en particular diabetes de tipo 2.

13. El uso de la reivindicación 11 ó 12, en el que el paciente se selecciona de un paciente diabético de tipo 1, un paciente diabético de tipo 2, en particular un paciente diabético de tipo 2 tratado mediante dieta, un paciente diabético de tipo 2 tratado con sulfonilurea, un paciente diabético de tipo 2 en un estado muy avanzado y/o un paciente diabético de tipo 2 tratado con insulina a largo plazo.