COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.
La invención se refiere a composiciones que comprenden un primer compuesto que tiene una actividad inhibidora de TGF-{be}1 y un segundo compuesto que es una citoquina inmunoestimuladora,
preferiblemente IL-12 o una variante funcionalmente equivalente de la misma. Estas composiciones muestran efectos sinergísticos en las propiedades antitumorales cuando se comparan con los componentes actuando por separado. La invención también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos y a los usos médicos de las mismas para el tratamiento del cáncer, en particular, carcinoma hepatocelular y tumor gastrointestinal
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800417.
Solicitante: PROYECTO DE BIOMEDICINA CIMA, S.L..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: NAVARRA.
Inventor/es: PRIETO VALTUEA,JESUS, LASARTE SAGASTIBELZA, JUAN JOSE, BORRAS CUESTA, FRANCISCO, SMERDOU PICAZO, CRISTIAN, HERNANDEZ ALCOCEBA,RUBEN, DOTOR DE LAS HERRERIAS,JAVIER, SAROBE UGARRIZA,PABLO, RODRIGUEZ MADOZ,JUAN ROBERTO, RUIZ GUILLEN,MARTA, ALZUGUREN MAZA,PILAR.
Fecha de Solicitud: 15 de Febrero de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 9 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/18E
- A61K38/20M
- C12N15/00 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).
Clasificación PCT:
- A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
- A61K38/20 A61K 38/00 […] › Interleuquinas.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C12N15/00 C12N […] › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).
Fragmento de la descripción:
Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a composiciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer y, más específicamente, a composiciones que comprenden un agente inhibidor de TGFß1 y una citoquina inmunoestimuladora o un polinucleótido que comprende una secuencia que codifica una citoquina inmunoestimuladora.
Antecedentes
De los muchos factores supresores derivados del cáncer, el factor de crecimiento transformante ß (TGFß) es único dadas sus actividades inhibitorias ejercidas sobre células inmunes, y su influencia prometatástica sobre las células cancerosas. El TGFß altera profundamente las funciones de los linfocitos T, y es capaz de inhibir la generación de respuestas de linfocitos T citotóxicos específicos de virus y tumores. Debido a sus potentes propiedades inmunosupresoras, las células tumorales que secretan TGFß de forma activa pueden ser capaces de evitar los mecanismos de inmunovigilancia del huésped. Se ha investigado el impacto negativo que ejerce el TGFß sobre las respuestas de linfocitos T citotóxicos específicos de tumores en estudios que emplean la transferencia adoptiva de células T que se han vuelto insensibles a la señalización de TGFß, mediante la introducción de un transgén de un receptor de TGFß dominante negativo (ratones dnTGFßRII). Tales investigaciones demuestran claramente que las células T específicas de tumores resistentes a los efectos supresores del TGFß son más eficaces que las células T normales en la erradicación de tumores establecidos.
La interleuquina-12 (IL-12) es una citoquina capaz de aumentar la inmunidad antitumoral a través de múltiples mecanismos que incluyen: (1) aumento de las respuestas de linfocitos T citotóxicos, (2) activación de células citolíticas naturales, (3) fomento de la proliferación de células citolíticas naturales y linfocitos T, (4) inducción de la polarización de una subserie de células TH1 auxiliares, y (5) inducción de un efecto antiangiogénico. Muchas de estas actividades están mediadas por la producción y secreción de interferón-? (INF-?) por las células citolíticas naturales y linfocitos T activados. A pesar de estas propiedades inmunomoduladoras potentes, el uso de IL-12 en pacientes humanos de cáncer se ha dificultado por la inesperada toxicidad y la decepcionante eficacia. Se cree que las tasas de baja respuesta a la terapia de agente individual IL-12 son el resultado de la producción reducida de INF-? por las células efectoras después de tratamientos repetidos con IL-12. Además, la secreción activa de citoquinas inmunosupresoras por las células cancerosas tiene el potencial para reducir más la producción de INF-? por las células efectoras. Dada la importancia del INF-? en la mediación de la inmunidad protectora, combinar IL-12 con estrategias que potencian la secreción sostenida de INF-? por las células efectoras de infiltración en el tumor puede permitir la generación de respuestas inmunes antitumorales superiores.
Varios documentos divulgan terapias de combinación para tratar el cáncer:
Fan, T.M. et al., 2007 (J Immunother 30: 478-489) muestra que estrategias que combinan IL-12 con la neutralización de TGFß pueden ser útiles para el tratamiento complementario para algunos pacientes humanos de cáncer.
Chang, C.J., et al., 2007 (Hepatology, vol. 45: 746-754) divulga que la terapia génica combinada de GM-CSF e IL-12 suprime sinergísticamente el crecimiento de tumor ortotópico de hígado.
Hwang, L. 2006 (J Biomed Science, vol. 13: 453-468) divulga estrategias de terapia génica para carcinoma hepatocelular (HCC), que incluye la combinación de IL-12 y moléculas coestimuladoras tal como B7.1.
La solicitud de patente de EE.UU. US2003/0125251 divulga el uso de un vector viral que codifica un antagonista de TGFß para tratar el cáncer en combinación con IL-12, en donde se propone utilizar IL-12 para bloquear la respuesta inmune humoral o celular al vector viral.
La solicitud de patente de EE.UU. US2003/0125251 divulga composiciones que comprenden antagonistas de TGFß (en particular, el dominio soluble del receptor de TGF-ß de tipo II) y un segundo componente que inhibe la proliferación celular y que se selecciona del grupo de temozolomida, nitrosoureas, alcaloides de la vinca, antagonistas de las bases de purina y pirimidina, antibióticos citostáticos activos, derivados de caftotecina, antiestrógenos, antiandrógenos y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. Estas composiciones son adecuadas para el tratamiento de la metástasis.
La solicitud internacional de patente WO2005/097832 divulga anticuerpos anti-TGFß humanizados para tratar el cáncer de próstata en combinación con drogas que incluyen citoquinas tal como IL-12.
Sin embargo, ni US2003/0125251 ni W02005/097832 divulgan el hecho de que la administración combinada de un agente inhibidor de TGFß1 y una citoquina inmunoestimuladora pueden dar como resultado un efecto terapéutico mayor que la administración del agente inhibidor de TGFß1 o de la citoquina inmunoestimuladora cuando se administran solos.
De acuerdo con esto, existe una necesidad en la técnica para composiciones antitumorales basadas en los agentes inhibidores de TGF-ß1.
Breve descripción de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición o kit que comprende
(i) un agente inhibidor de TGFß1 o un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un agente inhibidor de TGFß1, y
(ii) al menos una citoquina inmunoestimuladora o un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una citoquina inmunoestimuladora.
En aspectos adicionales, la invención se refiere a las composiciones anteriores para su uso como medicamento, para tratar y/o prevenir el cáncer o enfermedades tumorales y a una preparación farmacéutica que comprende una composición de la invención.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un agente inhibidor de TGFß1 o de un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una agente inhibidor de TGFß1 para fomentar los efectos antitumorales de una citoquina inmunoestimuladora.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a un polinucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos que codifica un agente inhibidor de TGFß1 y la secuencia de nucleótidos que codifica una citoquina inmunoestimuladora.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el efecto antitumoral en ratones que tienen tumores MC38 en el hígado tratados con SFV-enhIL-12 solo o en combinación con p17. Se inyectaron grupos de ratones que tenían tumores MC38 en el hígado con 108 pv de SFV-enhIL-12, 108 pv de SFV-LacZ o el mismo volumen de solución salina (parte izquierda de la figura). Se inocularon grupos paralelos de animales con los mismos vectores combinados con 10 administraciones intraperitoneales repetidas de 75 µg de p17 dadas cada 48 horas (parte derecha de la figura). El tamaño del tumor se midió el día del tratamiento intratumoral y 20 días después mediante laparotomía. El porcentaje de regresiones tumorales completas así como el número de animales tratados en cada grupo se indica debajo de la gráfica.
La Figura 2 muestra la supervivencia de ratones que tienen tumores MC38 en el hígado tratados con SFV-enhIL-12 solo o en combinación con p17. Todos los ratones descritos en la Figura 1 se mantuvieron después de la laparotomía realizada para la evaluación del tamaño del tumor y se siguieron durante al menos 200 días después del tratamiento.
La Figura 3 muestra la evaluación de la inducción de respuestas antitumorales de memoria protectoras. Los animales que rechazaron los tumores MC38 en el hígado después del tratamiento con SFV-enhIL-12 solo o en combinación con p17 se volvieron a exponer 3 meses después mediante la inyección de 5x105 células MC38 en el hígado (parte izquierda de la figura) o subcutáneamente (parte derecha de la figura). El tamaño del tumor se evaluó mediante laparotomía 20 días después de la reexposición. El porcentaje de animales resistentes a la reexposición así como el número total de animales tratados en cada grupo se indica bajo la gráfica. Naive, animales que no habían tenido contacto previo con las células tumorales MC38.
La Figura 4 muestra el efecto antitumoral en ratones que tienen tumores MC38 en el hígado...
Reivindicaciones:
1. Una composición o kit que comprende
(i) un agente inhibidor de TGFß1 o un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un agente inhibidor de TGFß1, y
(ii) al menos una citoquina inmunoestimuladora o un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una citoquina inmunoestimuladora.
2. Composición o kit según la reivindicación 1, en donde el agente inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de péptidos inhibidores de TGFß1, anticuerpo inhibidor de TGFß1, receptor de TGFß1 soluble e inhibidores de células productoras de TGFß1.
3. Composición o kit según la reivindicación 2, en donde los péptidos inhibidores de TGFß1 se seleccionan de los péptidos que comprenden la SEQ ID NO: 1 a SEQ ID NO: 6.
4. Composición o kit según la reivindicación 2, en donde los inhibidores de las células productoras de TGFß1 son péptidos inhibidores FoxP3.
5. Una composición o kit según las reivindicaciones 1 a 4 en donde la citoquina inmunoestimuladora se selecciona del grupo de IL-12, IL-2, IL-15, IL-18, IL-24, GM-CSF, TNF-a, ligando CD40, INF-a, IFN-ß, INF-? y variantes funcionalmente equivalentes de las mismas.
6. Una composición o kit según la reivindicación 5 en donde la citoquina inmunoestimuladora es IL-12 o una variante funcionalmente equivalente de la misma.
7. Composición o kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde la composición o kit comprende un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una citoquina inmunoestimuladora y/o la composición o kit comprende un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un inhibidor de TGFß1 y en donde el polinucleótido que codifica una citoquina inmunoestimuladora y/o la secuencia de nucleótidos que codifica el inhibidor de TGFß1 está(n) comprendido(s) en un vector.
8. Composición o kit según la reivindicación 7 en donde el polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una citoquina inmunoestimuladora y la composición o kit que comprende un polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un inhibidor de TGFa1 están comprendidos en el mismo vector.
9. Composición o kit según las reivindicaciones 7 u 8, en donde el vector es un vector viral.
10. Composición o kit según la reivindicación 9, en donde el vector viral es un alfavirus, un adenovirus de alta capacidad, un adenovirus de replicación condicional o un virus adenoasociado.
11. Composición o kit según la reivindicación 10, en donde el alfavirus es un virus del bosque de Semliki.
12. Composición o kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además un compuesto quimioterapéutico.
13. Una composición o kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.
14. Una composición o kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para tratar y/o prevenir el cáncer y las enfermedades tumorales.
15. Composición o kit según la reivindicación 14, en donde la enfermedad cancerosa es un carcinoma hepatocelular o un tumor gastrointestinal.
16. Composición o kit según las reivindicaciones 14 ó 15, en donde el agente inhibidor de TGFß1 o el polinucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un agente inhibidor de TGFß1 se administra a través de una vía sistémica o localizada.
17. Composición o kit según la reivindicación 16, en donde la vía sistémica o localizada comprende vía intraperitoneal, intravenosa, oral, intratumoral o intrahepática o en cualquier localización alrededor del tumor.
18. Composición o kit según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde la citoquina inmunoestimuladora o el polinucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos que codifica la citoquina inmunoestimuladora se administra de forma localizada.
19. Una preparación farmacéutica que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
20. Uso in vitro de un agente inhibidor de TGFß1 o un polinucleótido que codifica un agente inhibidor de TGFß1 para estimular los efectos antitumorales de una citoquina inmunoestimuladora.
21. Uso in vitro según la reivindicación 20 en donde la citoquina inmunoestimuladora se selecciona del grupo de IL-12, IL-2, IL-15, IL-18, IL-24, GM-CSF, TNF-a, ligando CD40, INF-a, IFN-ß, INF-? y variantes funcionalmente equivalentes de las mismas.
22. Uso in vitro según la reivindicación 21 en donde la citoquina inmunoestimuladora es IL-12.
23. Uso in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en donde el agente inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de péptidos inhibidores de TGFß1, anticuerpo inhibidor de TGFß1, receptor de TGFß1 soluble e inhibidores de células productoras de TGFß1.
24. Uso in vitro según la reivindicación 23, en donde los péptidos inhibidores de TGFß1 se seleccionan de los péptidos que comprenden la SEQ ID NO: 1 a SEQ ID NO: 6.
25. Uso in vitro según la reivindicación 23, en donde los inhibidores de las células productoras de TGFß1 son péptidos inhibidores FoxP3.
26. Uso in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en donde se usa un polinucleótido que codifica el agente inhibidor de TGFß1 y dicho polinucleótido está comprendido en un vector.
27. Uso in vitro según la reivindicación 26, en donde el vector es un vector viral.
28. Uso in vitro según la reivindicación 27, en donde el vector viral es un alfavirus, un adenovirus de alta capacidad, un adenovirus de replicación condicional o un virus adenoasociado.
29. Uso in vitro según la reivindicación 28, en donde el alfavirus es un virus del bosque de Semliki.
30. Un polinucleótido que comprende la secuencia de nucleótidos que codifica un agente inhibidor de TGFß1 y la secuencia de nucleótidos que codifica una citoquina inmunoestimuladora.
31. Un polinucleótido según la reivindicación 30, en donde el agente inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de péptidos inhibidores de TGFß1, anticuerpo inhibidor de TGFß1, receptor de TGFß1 soluble e inhibidores de células productoras de TGFß1.
32. Un polinucleótido según las reivindicaciones 30 ó 31 en donde la citoquina inmunoestimuladora se selecciona del grupo de IL-12, IL-2, IL-15, IL-18, IL-24, GM-CSF, TNF-a, ligando CD40, INF-a, IFN-ß, INF-? y variantes funcionalmente equivalentes de las mismas.
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