Composición farmacéutica opioide de liberación controlada dependiente del pH con resistencia frente a la influencia del etanol.

Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH,

que comprende un núcleo, el cual a su vez comprende por lo menos un ingrediente activo farmacéutico, que en un opioide, en donde el núcleo es revestido al menos por una capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica,

en que la capa de revestimiento comprende una mezcla de polímeros de

i) 40 - 95 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, y

ii) 5 - 60 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio tamponado por debajo de un pH de 4,0 y soluble al menos en el intervalo de desde un pH de 7,0 a un pH de 8,0,

caracterizado porque

la capa de revestimiento comprende además de 110 a 250% en peso de un lubricante inerte no poroso, de 1 a 35% en peso de por lo menos un compuesto celulósico neutro y de 1 a 25% en peso de por lo menos un emulsionante calculado cada uno sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros.

Composición farmacéutica opioide de liberación controlada dependiente del pH con resistencia frente a la influencia del etanol

Campo del Invento

El Invento se refiere a una composición farmacéutica opioide de liberación controlada dependiente del pH para fármacos narcóticos (opioides) con una susceptibilidad disminuida a la Influencia del etanol sobre la liberación de un compuesto activo.

Antecedentes técnicos

El documento de solicitud de patente de los EE. UU. US 23/118641 A1 describe un procedimiento para reducir el problema de uso indebido de formas farmacéuticas orales que contienen opioides extraíbles. En este procedimiento, se debería llevar a realización en particular una resistencia a la extracción de compuestos activos por medio de disolventes domésticos habituales, tales como alcohol ¡sopropíllco, vodka, vinagre de vino blanco, agua callente o peróxidos, HCI ,1 N en alcohol diluido. Se propone formular el compuesto activo con un polímero formador de matriz y un material para intercambio de iones, p.ej. polímeros de estlreno y divinilbenceno, en una forma reducida a un tamaño de micrómetros (mlcronizada). El material de Intercambio de iones es crucial para la función de una resistencia aumentada a la extracción de los compuestos activos. Evidentemente, el polímero formador de matriz sirve como un agente que confiere estructura para el núcleo farmacéutico. Se especifica una larga lista de posibles sustancias para los polímeros formadores de matriz, que, entre muchas otras sustancias, comprenden también poli(metacrilatos). Unos preferidos agentes formadores de matriz son hldroxl-alquil de Ci - C6 - celulosas.

El documento US 24/52731 A1 describe una forma farmacéutica, en particular apropiada para compuestos activos opioides, que debería contribuir a la reducción del potencial de uso indebido como un resultado de una administración Inapropiada. Se propone combinar una variante llpóflla de un compuesto activo con un aditivo insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un ácido graso o pollsacárldos retlculados solubles en agua.

El documento US 25/163856 A1 describe un procedimiento terapéutico para el tratamiento de pacientes que padecen de dolores con una forma farmacéutica que contiene oxlcodona y tiene un reducido potencial de uso Indebido como un resultado de una disolución en un disolvente y una subsiguiente administración inapropiada. Para esta finalidad, el compuesto activo deberá ser formulado con un polímero formador de matriz seleccionado entre el conjunto que consiste en hidroxipropil-celulosas, hidroxipropil-metil-celulosas o hidroxietil-celulosas.

El documento de solicitud de patente internacional WO 26/2884 A1 describe formas de administración orales salvaguardadas contra un uso indebido, que contienen un polímero, en particular un poli(óxido de alquileno) que tiene una resistencia a la rotura de por lo menos 5 N.

El documento WO 26/9483 A1 describe una forma farmacéutica que tiene unas características de liberación controlada de venlafaxina. Para la reducción del potencial de uso indebido por adición de etanol, el ingrediente activo es integrado dentro de una matriz de un polímero reticulado gelificable, p.ej. xantano. Otros polímeros hidrófobos, entre otros también unos polimetacrilatos, se pueden añadir como aditivos.

El documento WO 26/125483 describe el uso de una mezcla de polímeros para la producción de formulaciones farmacéuticas revestidas y de formulaciones farmacéuticas con revestimientos de polímeros mixtos. Las mezclas de polímeros están destinadas a proporcionar unos perfiles modificados de liberación, producidos a medida de los deseos para los ciertos requisitos terapéuticos de diferentes ingredientes farmacéuticos, que no se pueden conseguir usando polímeros clásicos. No hay ninguna indicación acerca de formas farmacéuticas resistentes al etanol. En los Ejemplos se describen unas formas farmacéuticas revestidas con mezclas de Eudragit® NE y Eudragit® FS en unas relaciones de 5 a 5 % en peso de Eudragit® FS. Sin embargo no se usa en los ejemplos ni se recomienda en la descripción, talco en altas cantidades como se usan en el presente invento. El espesor apropiado de los revestimientos de 2 - 2 %, basado en el peso del núcleo, es mucho más bajo que los espesores requeridos para el presente invento.

El documento WO 1994/22431 A1 describe una formulación farmacéutica oral que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina para su administración. Ella consiste en por lo menos 5 partículas individuales con un tamaño de una partícula individual situado en el intervalo de ,7 a 1,4 mm. Cada partícula tiene un núcleo que contiene una sal de morfina revestida con una capa de barrera. La capa de barrera contiene por lo menos un componente insoluble en agua seleccionado entre el conjunto formado por etil celulosa, copolímeros sintetizados a partir de ásteres de ácido acrílico o metacrílico y ceras naturales, y un plastificante, para proporcionar liberación de fármacos a través de la capa de barrera de revestimiento que es sustancialmente independiente de valores del pH situados en el intervalo de 1, a 7,. La resultante concentración en suero de la morfina obtenida es por lo menos un 5 % de la concentración máxima en suero durante por lo menos 12 horas después de la administración de una única dosis de dicha formulación.

El documento US 27/53698 describe métodos para la administración con liberación prolongada de compuestos opioides, que incluyen, pero no se limitan a hidromorfona y oxicodona, que exhiben propiedades mejoradas con respecto a la ingestión concomitante con un alcohol acuoso.

Definiciones

Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH

Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH significa una composición farmacéutica que incluye un ingrediente farmacéutico, que es un opioide, y que se formula con polímeros formadores de películas, farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica muestra una liberación controlada, dependiente del pH, del ingrediente farmacéutico.

Liberación controlada dependiente del pH

El concepto de "liberación controlada dependiente del pH del ingrediente farmacéutico significa que cuando la composición farmacéutica es expuesta en un ensayo de disolución in vitro a medios USP tamponados con diferentes valores del pH de aproximadamente 1 escalón de pH en el intervalo de desde aproximadamente pH 1 hasta aproximadamente pH 7, la cantidad del ingrediente farmacéutico que se libera o disuelve en el medio en un cierto intervalo de tiempo difiere de una manera significativa en los medios con diferentes valores del pH.

Unos medios USP tamponados con diferentes valores del pH son conocidos para una persona experta en la especialidad. Unos medios USP con diferentes valores del pH pueden tener unos valores del pH, por ejemplo, de pH 1,2, pH 2,, pH 5,8, pH 6,8 y pH 7,4. Un ensayo de disolución in vitro se puede llevar a cabo en un aparato para disolución USP, por ejemplo el aparato de n° II (paddle = paleta), 37°C, disolución y agitación a 1 rpm. Un cierto intervalo de tiempo puede ser por ejemplo el de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 1 o incluso más horas.

La velocidad de disolución en los medios con diferentes valores del pH difiere de manera significativa cuando se ensaya en unos medios con diferentes valores del pH a saber los pH de 1,2, 2,, 4,5, 6,8 y 7,4.

Como ilustración, en contraste con el comportamiento de liberación controlada dependiente del pH del presente invento, un comportamiento de liberación controlada típicamente independiente del pH se muestra por ejemplo en el documento W1994/22431A1 (véanse, especialmente, la página 13, tabla 5).

Especialmente, el comportamiento de liberación por el pH de la composición farmacéutica del presente invento es dependiente del pH a causa de su resistencia gástrica, lo que significa que en un medio USP de pH 1,2 no se libera más que un 1 % del ingrediente farmacéutico en el transcurso de 2 horas, mientras que a unos valores más altos del pH, por ejemplo a un pH de 7,4, se libera significativamente más de 1 % del ingrediente farmacéutico en el transcurso de 2 horas. En contraste con ello, la forma de liberación controlada independiente del pH del documento W1994/22431A1 (véase, especialmente la página 13, tabla 5) puede mostrar una velocidad de liberación idéntica de 15 % después de 2 horas en un medio tamponado a un pH de 1, 2 o a un pH de 7,4.

Opioides

Un opioide en el sentido del presente invento significa un agente que se une a un receptor opioide como los que... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH, que comprende

un núcleo, el cual a su vez comprende por lo menos un ingrediente activo farmacéutico, que en un opioide, en donde el núcleo es revestido al menos por una capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica,

en que la capa de revestimiento comprende una mezcla de polímeros de

i) 4 - 95 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, y

ii) 5-6 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio tamponado por debajo de un pH de 4, y soluble al menos en el intervalo de desde un pH de 7, a un pH de 8,,

caracterizado porque

la capa de revestimiento comprende además de 11 a 25% en peso de un lubricante inerte no poroso, de 1 a 35% en peso de por lo menos un compuesto celulósico neutro y de 1 a 25% en peso de por lo menos un emulsionante calculado cada uno sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros.

2. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el lubricante Inerte no poroso es un componente de sílice estratificada, un pigmento o un compuesto de estearato.

3. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el lubricante inerte es talco.

4. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el lubricante inerte es estearato de Ca o Mg.

5. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque el polímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, es un copolímero que se compone de unidades pollmerizadas por radicales libres de desde más que 95 hasta 1 % en peso de ésteres de alquilo de Ci a C4 de ácido acrílico o de ácido metacríllco y de menos que 5 % en peso de ácido acrílico metacrílico.

6. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque el polímero esencialmente neutro, insoluble en agua, es un polímero o copolímero del tipo de poli(acetato de vlnllo).

7. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el polímero aniónico soluble en agua es un copolímero de (met)acrilato que se compone de unidades pollmerizadas por radicales libres de 25 hasta 95 % en peso de ácido acrílico o metacrílico y de 5 hasta 75 % en peso de monómeros de (met)acrilatos que tienen un grupo aniónico.

8. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero aniónico soluble en agua está compuesto de unidades polimerizadas exentas de radicales de 1 a 3% en peso de metacrilato de metilo, de 5 a 7% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de ácido metacrílico.

9. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada porque el compuesto celulósico neutro es hidroxipropilmetilcelulosa.

1. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada porque el emulsionante es un emulsionante no iónico.

11. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el detergente es un derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán.

12. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 u 11, caracterizada porque el detergetne es un monooleato de polietoxisorbitán.

13. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizada porque, en unas condiciones in vitro de acuerdo con el USP de paleta, 1 rpm, tamponado a un pH de 1,2 durante las dos primeras horas o pH 6,8 (Farmacopea Europea) durante el tiempo restante, respectivamente, en un medio con y sin la adición de 4% (v/v) de etanol, tiene las siguientes propiedades:

Cuando el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de menos que 2 % sin la adición de 4 % (v/v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición de 4 % (v/v) de etanol es de no más que más o menos un 15 % del valor de liberación correspondiente sin 4 % (v/v) de etanol

Cuando el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de 2 - 8 % sin la adición de 4 % (v/v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición de 4 % (v/v) de etanol es de no más que más o menos un 3 % del valor de liberación correspondiente sin 4 % (v/v) de etanol

14. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizada porque el opioide comprende morfina, codeína y tebaína, diamorfina (heroína), oxicodona, hidrocodona, hidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, metadona, clorhidrato de acetato de levometadilo (LAAM), petidina (meperidina), cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, pentazocina o fenazocina, hidromorfina, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, buprenorfina, hidromorfona, levorfanol, tramadol, tilidina, sufentanil, pentozocina, nalbufina, meptazinol, meperidina o fentanilo incluyendo sales, formas de base libre o ácido libre, o mezclas farmacéuticamente aceptables de dichas sustancias.

15. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizada porque está en la forma de gránulos contenidos en una forma farmacéutica de partículas múltiples, por ejemplo en la forma de una tableta comprimida, o de cápsulas, saquitos o bolsitas, tabletas efervescentes o polvos reconstituibles.

16. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque está equipada con un revestimiento inferior y/o un revestimiento superior.

17. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 16, caracterizada porque está presente en la forma de gránulos revestidos con un diámetro medio global situado en el intervalo de 1 a 5. pm.

18. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque los gránulos revestidos tienen un diámetro medio global situado en el intervalo entre 1 y 7 pm.

19. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque los gránulos revestidos tienen un diámetro medio global situado en el intervalo entre 1.4 y 5. pm.

2. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada porque la capa de revestimiento está presente en una cantidad de por lo menos 5% en peso calculado sobre el peso del núcleo.

21. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 2, caracterizada porque el ingrediente activo se libera hasta un grado de 75% o menos después de 12 horas en fluido gástrico simulado a un pH de 1,2 durante las 2 primeras horas y en medio tamponado a un pH de 6,8 durante el tiempo restante con o sin la adición de 4% (v/v) de etanol en el medio.

22. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 21 por compresión directa, por compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados y por subsiguiente redondeo, por granulación en húmedo o en seco o por granulación por compresión directa o por aglutinación de polvos (por extensión en capas de polvos) sobre perlas o núcleos neutros exentos de ingredientes activos (nonpareilles) o partículas que contienen ingredientes activos o por aplicación del revestimiento de polímeros en un proceso de atomización o por granulación en lecho fluidizado.

23. El uso de una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 21, con el fin de reducir el riesgo de una liberación aumentada o reducida del ingrediente activo farmacéutico incluido después de una ingestión por vía oral o de un consumo simultáneo o subsiguiente de bebidas que contienen etanol.

24. El uso de una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las realizaciones 1 hasta 21, con el fin de reducir el riesgo de uso adictivo del ingrediente activo farmacéutico incluido por extracción in vitro usando medios que contienen etanol antes de la ingestión oral.