COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA LÍQUIDA DE RIVASTIGMINA O DE UNA DE SUS SALES DE ADICIÓN DE ÁCIDO PARA LA ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL.

Composición farmacéutica líquida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de ácido para la administración por vía oral.

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica líquida para la administración oral que contiene rivastigmina o una de sus sales de adición con ácidos, como principio activo, y está sustancialmente exenta de agentes antioxidantes. También se refiere a un recipiente con dosificador oral o con bomba dosificadora para administrar dicha composición farmacéutica y al uso de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática vía oral. La composición de la invención presenta buena estabilidad después de varios meses a diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201000067.

Solicitante: FARMALIDER, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: JIMENEZ REDONDO,ANA, SANZ MENENDEZ,NURIA, GOMEZ CALVO,ANTONIA, MARTINEZ ALZAMORA,FERNANDO, MUÑOZ RUIZ,ANGEL, MARCO CONTELLES,JOSE LUIS.

Fecha de Solicitud: 20 de Enero de 2010.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 13 de Febrero de 2012.

Clasificación PCT:

  • A61K31/27 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de ácidos carbámicos o tiocarbámicos, p. ej. meprobamato, carbacol, neostigmina.
  • A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.

PDF original: ES-2363395_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica líquida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de ácido para la administración por vía oral.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica en forma líquida que contiene rivastigmina o una de sus sales de adición de ácido.

Estado de la técnica anterior

La rivastigmina es un principio activo que responde al nombre químico N-metilfenilcarbamato de (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etilo] y fue descrita por primera vez en la solicitud de patente alemana DE-A-3805744, que tiene la estructura:


La rivastigmina presenta un grupo amino en su estructura, lo cual posibilita la formación de sales de adición de ácidos, por ejemplo de ácido tartárico. Habitualmente, la sal de rivastigmina más utilizada es el tartrato o el hidrogenotartrato, formada por una molécula de rivastigmina y una de ácido tartárico.

De acuerdo con la información que figura en el Merck Index, se trata de un principio activo que tiene actividad como inhibidor de la colinesterasa y como nootrópico, y se emplea en medicina para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

En el mercado se conoce la especialidad farmacéutica denominada EXELON® en forma de solución oral, que contiene hidrogenotartrato de rivastigmina en una cantidad equivalente a 2 mg/ml de rivastigmina base y agua, benzoato sódico, ácido cítrico, citrato sódico y colorantes como excipientes.

Las formulaciones líquidas son particularmente sensibles a la estabilidad debido a las eventuales interacciones entre el principio activo y el disolvente o los excipientes. Por ello, se suelen incorporar a las formulaciones excipientes que contribuyan a mantener la estabilidad del principio activo y a reducir la formación de impurezas.

Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO-A-99/034782 se menciona que, después de ensayos exhaustivos, se encontró que la rivastigmina era susceptible a la degradación, particularmente en presencia de oxígeno. Más en concreto, se indica que la composición transdérmica de rivastigmina o de una de sus sales descrita en la solicitud de patente británica GB-A-2203040 se degrada, posiblemente debido a una degradación por oxidación, a pesar de disponerse una matriz polimérica oclusiva alrededor del principio activo y de mantenerla en un envase estanco al aire. También se describe en dicha solicitud que se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables de rivastigmina y de sus sales, que muestran una degradación insignificante del principio activo durante un período de tiempo prolongado cuando se incorpora un antioxidante en la composición.

En el medicamento EXELON® antes mencionado se utilizan como excipientes una mezcla de ácido cítrico y citrato sódico. Dichos productos son agentes secuestrantes, ya que poseen varios grupos carboxílicos y, tal como se conoce de la literatura, pertenecen a la categoría funcional de antioxidantes (R.C. Rowe y col., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9]). También es conocido de la literatura que los agentes secuestrantes pueden emplearse para diferentes propósitos (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [ISBN 0 683 306472]), por ejemplo para la estabilización de composiciones de principios activos vulnerables a la oxidación en presencia de trazas de metales.

Sin embargo, la inclusión de componentes que no contribuyen al efecto terapéutico del principio activo en las formulaciones farmacéuticas debe ser fundamentada y, en todo caso, minimizada. Subsiste, pues, la necesidad de disponer de una formulación farmacéutica líquida de rivastigmina o de una de sus sales que presente una buena estabilidad sin incluir un agente antioxidante.

Objeto de la invención

El objeto de la invención es una composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral que contiene como principio activo rivastigmina o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

También forma parte del objeto de la invención un recipiente provisto de un dosificador o de una bomba dosificadora para la administración oral que contiene dicha composición farmacéutica líquida de rivastigmina.

Además, otro objeto de la invención, es la utilización de dicha composición líquida de rivastigmina para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

Descripción detallada de la invención

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral que consiste esencialmente en:

a) rivastigmina o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,

b) un sistema conservante, y

c) agua.

La composición de la invención puede comprender además, y ello constituye una forma de realización preferente de la misma, un sistema tampón formado por un ácido monocarboxílico farmacéuticamente aceptable y una sal de metal alcalino del mismo.

La composición de la invención está sustancialmente exenta de agentes antioxidantes, en particular de agentes antioxidantes seleccionados de entre el grupo consistente en tocoferol, ésteres de tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, galato de propilo y/o mezclas de los mismos.

Los autores de esta invención han desarrollado una composición farmacéutica líquida que contiene rivastigmina o una de sus sales como principio activo y que, sorprendentemente, presenta una buena estabilidad aún sin incluir un agente antioxidante.

Los autores de la invención han dirigido sus esfuerzos investigadores hacia el desarrollo de formas líquidas, ya que éstas ofrecen muchas ventajas con respecto a las composiciones sólidas. Entre tales ventajas se puede destacar que las formas líquidas generalmente presentan una mejor biodisponibilidad que las formas sólidas, ya que el principio activo se encuentra ya disuelto cuando llega al estómago, lo que se traduce en un rápido inicio de la acción farmacológica. Igualmente, los líquidos se pueden administrar fácilmente a personas con problemas para tragar cápsulas, comprimidos u otras formas sólidas de administración oral, y proporcionan un excelente vehículo para la administración uniforme de los fármacos.

En el contexto de la invención, una composición farmacéutica líquida significa que la composición es fluida a temperatura ambiente y que, en general, presenta una viscosidad inferior a 5.000 cps a una temperatura de 22,5 pm 2,5ºC, determinada con viscosímetro rotatorio de husillo.

Rivastigmina

La rivastigmina presenta un átomo de carbono quiral en su molécula y, por tanto, se puede encontrar en forma de dos enantiómeros. No obstante, la denominación rivastigmina se refiere única y exclusivamente al enantiómero S, que desvía la luz polarizada hacia la izquierda. Por el contrario, según el índice Merck, el hidrogenotartrato de rivastigmina desvía la luz polarizada hacia la derecha. En esta descripción, el término rivastigmina se refiere a rivastigmina base y ambos se emplean indistintamente.

La rivastigmina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento que se describe en la solicitud de patente alemana DE-A-3805744.

Preferentemente, en la composición de la presente invención se emplea hidrogenotartrato de rivastigmina.

Cuando se emplea una sal de adición de ácido, la cantidad necesaria de sal para obtener la cantidad correspondiente de rivastigmina base se puede calcular fácilmente.

El contenido de rivastigmina contenido en la composición de la presente invención está... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral caracterizada porque consiste esencialmente en:

a) rivastigmina o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables,

b) un sistema conservante y

c) agua.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un sistema tampón formado por un ácido monocarboxílico farmacéuticamente aceptable y una sal de metal alcalino del mismo.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la sal de adición de ácido es hidrogenotartrato de rivastigmina.

4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el contenido de rivastigmina está comprendido entre 0,25 y 35,0 mg/ml.

5. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el ácido monocarboxílico se selecciona de entre el grupo formado por ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido 2-furoico y ácido fenilacético.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el ácido monocarboxílico es el ácido acético.

7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el sistema conservante se selecciona de entre el grupo formado por metilparabén, etilparabén, propilparabén, butilparabén, y sus sales; ácido benzoico y sus sales; propionato sódico; dehidroacetato sódico; alcohol bencílico; y mezclas de los mismos.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el sistema conservante consiste en una mezcla de metilparabén sódico y propilparabén sódico, o alternativamente es benzoato sódico.

9. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque consiste esencialmente en:

a) entre 0,25 mg/ml y 35,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma,

b) entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial,

c) entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico,

d) entre 0,1 mg/ml y 3,8 mg/ml de metilparabén sódico,

e) entre 0,05 mg/ml y 6,7 mg/ml de propilparabén sódico y

f) una cantidad suficiente de agua.

10. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque consiste esencialmente en:

a) entre 0,25 mg/ml y 35,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma,

b) entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial,

c) entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico,

d) entre 0,05 mg/ml y 5,0 mg/ml de benzoato sódico, y

e) una cantidad suficiente de agua.

11. Recipiente provisto de un dosificador oral o de una bomba dosificadora para administrar la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Recipiente según la reivindicación 11, caracterizado porque es un frasco.

13. Recipiente según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque está provisto de una bomba dosificadora.

14. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.


 

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