Formulación farmacéutica, que contiene

a) un núcleo con una sustancia activa y un ácido orgánico y/o la sal de un ácido orgánico

b) un revestimiento que envuelve al núcleo,

que contiene una porción polimérica de copolímeros de (met)acrilatos, que tienen no más que 15 % en peso de grupos catiónicos o aniónicos, y que contiene por lo menos 60 % en peso de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de unidades polimerizadas por radicales a base de 93 a 98 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y de 7 a 2 % en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo,

que está caracterizado porque

la sustancia activa tiene una solubilidad en agua de por lo menos 10 g/l a 20 °C y el revestimiento contiene partículas de dióxido de silicio con un tamaño medio de partículas situado en el intervalo de 1 a 50 μm.

Composición farmacéutica con liberación controlada de la sustancia activa, para sustancias activas con una buena solubilidad en agua.

Sector del invento

El invento se refiere al sector de las composiciones farmacéuticas con liberación controlada de la sustancia activa, para sustancias activas con una buena solubilidad en agua.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente europea EP-A 0 463 877 describe unas composiciones farmacéuticas con liberación retardada de la sustancia activa, que se componen de un núcleo con una sustancia activa farmacéutica y con una película de revestimiento de una sola capa, que contiene una sal repelente del agua y un copolímero insoluble en agua a base de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de metilo. La sal repelente del agua puede ser p.ej. el estearato de Ca o Mg. Se obtienen unas curvas de liberación de formas sigmoideas.

Los documentos EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 y EP-A 0 123 470 describen la utilización de un ácido orgánico en núcleos de medicamentos, que pueden ser provistos de diferentes revestimientos a base de soluciones orgánicas. Esencialmente resultan unas características de liberación de formas sigmoideas. El documento EP-A 0 436 370 describe unas composiciones farmacéuticas con liberación retardada de la sustancia activa, que se compone de un núcleo con una sustancia activa farmacéutica y con un ácido orgánico, y de una película externa de revestimiento, que había sido aplicada mediante una atomización acuosa, y que es un copolímero a base de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de metilo. En este caso se obtienen asimismo unas curvas de liberación de formas sigmoideas.

El documento EP 1 117 387 B1 describe un sistema similar al del documento EP-A 0 436 370. La diferencia esencial consiste en la utilización de los ácidos orgánicos en la forma de sales, con lo que se puede influir favorablemente en particular sobre la duración de la fase de retardo así como también sobre la pendiente de las curvas de liberación de formas sigmoideas. Como posibles agentes auxiliares de elaboración se mencionan, entre otros, un ácido silícico molido y agentes formadores de poros.

Misión y solución En el caso de un gran número de formas medicamentosas o respectivamente de sustancias activas, es terapéuticamente conveniente una característica de liberación de forma sigmoidea con una fase inicial que presenta una liberación retardada de la sustancia activa (fase de retardo) , con una subsiguiente fase principal de liberación (fase de impulso) y con una fase de terminación. Por lo general, en la fase de retardo debe de tener lugar una liberación lo más baja que sea posible de la sustancia activa y en la fase de impulso que sigue a continuación debe de tener lugar una liberación lo más rápida que sea posible de la sustancia activa. Este objetivo se consigue parcialmente mediante las enseñanzas técnicas del documento EP-A 0 436 370 y del documento de patente europea EP 1 117 387 B1. En el documento EP 1 117 387 B1 se consiguen unos buenos resultados, sobre todo con el acetato de sodio. Sin embargo, subsiste una constante necesidad de mejoramiento. Se consideró como una misión la de perfeccionar las formulaciones farmacéuticas conocidas a partir de los documentos EP-A 0 436 370 y EP 1 117 387 B1 con una liberación en forma sigmoidea de la sustancia activa, con el fin de aproximarse más a los objetivos arriba mencionados.

El problema planteado por esta misión se resolvió mediante una formulación farmacéutica, que contiene a) un núcleo con una sustancia activa y un ácido orgánico y/o la sal de un ácido orgánico b) un revestimiento que envuelve al núcleo, que contiene una porción polimérica a base de copolímeros de (met) acrilatos, que tienen no más que 15 % en peso de grupos catiónicos o aniónicos, y que contiene por lo menos 60 % en peso de un copolímero de (met) acrilato, que se compone de unidades polimerizadas por radicales de 93 a 98 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y de 7 a 2 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo, que está caracterizado porque la sustancia activa tiene una solubilidad en agua de por lo menos 10 g/l a 20 °C y el revestimiento contiene partículas de dióxido de silicio con un tamaño medio de partículas situado en el intervalo de 1 a 50 µm.

Realización del invento Núcleos (a) :

En el caso más sencillo, el núcleo puede estar compuesto sólo por la sustancia activa y por el ácido orgánico y/o por la sal del ácido orgánico, por regla general él contiene adicionalmente un soporte o vehículo, p.ej. un nonpareill, y ciertas sustancias auxiliares farmacéuticas, tales como p.ej. un ácido silícico altamente disperso o una poli (vinilpirrolidona) (PVP) .

El núcleo (a) se puede componer, p.ej. de:

● una sustancia activa en una proporción de 97, 5 a 2, 5, de manera preferida de 80 a 5 % en peso, referida al peso del núcleo

● un ácido orgánico y/o una o varias sales de ácidos orgánicos en una proporción de 2, 5 a 97, 5, de manera preferida de 5 a 80, en particular de 10 a 50 % en peso, referida al peso del núcleo

● opcionalmente sustancias auxiliares farmacéuticas en una proporción de 0 - 95, de manera preferida de 10 a 50 % en peso, referida al peso del núcleo ● opcionalmente un soporte o vehículo con una proporción en el peso del núcleo de 0 a 95, de manera preferida de 10 a 50 % en peso.

Los núcleos se pueden producir p.ej. mediante una compresión directa, una extrusión y un subsiguiente redondeo, una granulación húmeda o seca, o mediante una granulación por compresión directa (p.ej. sobre platos) o mediante una aglutinación de polvos (en inglés "powder layering") sobre esferas exentas de sustancia activa (en francés “nonpareilles”) o de partículas que contienen la sustancia activa.

Las sustancias auxiliares farmacéuticas, contenidas de manera adicional a la sustancia activa, pueden ser p.ej. agentes aglutinantes, tales como una celulosa y sus derivados, una poli (vinil-pirrolidona) (PVP) , una gelatina, (met) acrilatos, un almidón y sus derivados, o azúcares.

Los núcleos pueden ser homogéneos o tener una estructura estratificada, encontrándose la sustancia activa de manera preferida en la capa externa. De manera especialmente preferida, el ácido orgánico y/o la sal del ácido orgánico forman la capa externa del núcleo.

Ácidos orgánicos:

Los ácidos orgánicos empleados tienen que ser toxicológicamente inocuos y utilizables en medicamentos. El tipo preferido depende de la formulación especial. Se prefieren unos ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido succínico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido glutárico o ácido láctico.

Es especialmente apropiado para las finalidades del invento el ácido succínico. El ácido cítrico es en principio asimismo apropiado, pero en unos medios tamponados, que corresponden aproximadamente a las condiciones fisiológicas, no se obtiene ningún perfil de liberación tan escarpado como el que se obtiene con un succinato. El ácido acético puede conducir ocasionalmente a problemas de estabilidad, que pueden aparecer en el transcurso del almacenamiento de las formas medicamentosas. Tales problemas no se han conocido hasta ahora en el caso del empleo del ácido succínico.

El tipo del ácido controla la escarpadura de la curva de liberación de la sustancia activa, en particular en el caso de unas curvas de liberación de formas sigmoideas.

En las formulaciones conformes al invento, los ácidos orgánicos se pueden presentar de manera preferida como una capa externa del núcleo, aglutinada por medio de un agente aglutinante. Ellos se pueden aplicar mediante atomización a partir de una solución o mediante una aplicación en forma de polvo mediando adición simultánea de una solución de un agente aglutinante.

Sin embargo, en casos individuales son convenientes también unas variantes, en las que la sustancia activa se aplica en mezcla con ácidos orgánicos, o entre la capa de sustancia activa y la capa de sal se aplica una capa de aislamiento. El ácido orgánico se puede aplicar también en último término sobre el núcleo, de tal manera que él forma la capa externa.

La proporción... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica, que contiene a) un núcleo con una sustancia activa y un ácido orgánico y/o la sal de un ácido orgánico b) un revestimiento que envuelve al núcleo, que contiene una porción polimérica de copolímeros de (met) acrilatos, que tienen no más que 15 % en peso de grupos catiónicos o aniónicos, y que contiene por lo menos 60 % en peso de un copolímero de (met) acrilato, que se compone de unidades polimerizadas por radicales a base de 93 a 98 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y de 7 a 2 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo, que está caracterizado porque la sustancia activa tiene una solubilidad en agua de por lo menos 10 g/l a 20 °C y el revestimiento contiene partículas de dióxido de silicio con un tamaño medio de partículas situado en el intervalo de 1 a 50 µm.

2. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la porción polimérica del revestimiento se compone de una mezcla de 60 a 99 % en peso de un copolímero de (met) acrilato, que se compone en 93 hasta 98 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y en 7 hasta 2 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, y de 1 – 40 % en peso de un copolímero de (met) acrilato, que se compone en 85 hasta menos que 93 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y en más que 7 hasta 15 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.

3. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la porción polimérica del revestimiento b) es una mezcla de 60 a 99 % en peso de un copolímero de (met) acrilato, que se compone en 93 hasta 98 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y en 7 hasta 2 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, y de 1 – 40 % en peso de un copolímero de (met) acrilato, que se compone en 95 hasta 100 % en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y en 0 - 5 % en peso de ácido acrílico o metacrílico.

4. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizada porque como monómero de (met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, el cloruro de 2-trimetilamoniometacrilato de metilo está contenido en el copolímero de (met) acrilato.

5. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque el núcleo y/o el revestimiento contiene o respectivamente contienen otras sustancias auxiliares farmacéuticamente usuales.

6. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizada porque la proporción de polímeros del revestimiento, referida al peso del núcleo, es de 10 a 200 % en peso.

7. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizada porque la porción polimérica del revestimiento en común con la proporción del SiO2 contenido, constituye, referido al revestimiento, en total de 10 a 100 % en peso.

8. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizada porque como ácido orgánico y/o como sal de un ácido orgánico se emplean ácido cítrico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido glutárico o ácido láctico, o sus sales de amonio, litio, sodio o potasio, o unas mezclas de las sustancias mencionadas.

9. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada porque en el caso de las partículas de dióxido de silicio se trata de un dióxido de silicio precipitado.

10. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada porque está contenido de 5 a 50 % en peso de las partículas de dióxido de silicio, referido al (o a los) copolímero (s) de (met) acrilato (s) contenido (s) en el revestimiento.

11. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizada porque ella es comprimida para dar una tableta.

12. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizada porque ella está envuelta por una cápsula de gelatina.

13. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizada porque el ácido orgánico y/o la sal del ácido orgánico forma (n) la capa externa del núcleo.

14. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizada porque ella es envuelta adicionalmente con un copolímero de (met) acrilato, que contien.

10. 60 % en peso de radicales de ácido metacrílico.

15. Formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizada porque están contenidas una o varias de las siguientes sustancias activas, eventualmente en forma de las sales solubles en agua, 10 empleadas farmacéuticamente: acebutolol, amitriptilina, aripiprazol, atenolol, atropina, betaxolol, bisoprolol, bupavacaína, bupropriona, butabarbital, carteolol, carvedilol, cefazolina, cefotaxima, clorofenaramina, clorpromazina, clindamicina, codeína, diltiazem, dimercaprol, difenhidramina, dopamina, doxilamina, duloxetina, flexainida, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, gentamicina, hidralazina, hidrocortisona, hidroquinona, hiosciamina, isoniazida, isoproterenol, kanamicina, labetolol, lisinopril, metipranolol, mexiletina, morfina, nadolol, neomicina, norepinefrina, nortriptilina, ondansetrona, oxprenolol, oximetazolina, oximorfona, paroxetina, penbutolol, fenilefrina, pindolol, prednisolona, primaquina, propranolol, pirrocaína, sotalol, sulfadiazina, tamoxifeno, terbutalina, timolol, tramadol, trazodona, triflupromazina, tetraciclina, tubocurarina, venlafaxina y/o verapamil.

16. Utilización de una formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 15 para la producción de una forma medicamentosa para unas sustancias activas, que tienen una solubilidad en agua de por lo menos 10 g/l a 20 °C, teniendo la forma medicamentosa una característica de liberación de la sustancia activa de forma sigmoidea con una fase de retardo, una fase de impulso y una fase de terminación, caracterizada por una liberación de la sustancia activa, en el aparato de Paddle con 100 rpm en un tampón de pH 6, 8 de acuerdo con la Farmacopea europea, durante la fase de retardo de aproximadamente 10 %, y por una subsiguiente liberación de la sustancia activa en la fase de impulso de aproximadamente otro 80 % en el transcurso de menos que 4 horas.