Composición farmacéutica de nanopartículas magnéticas.

Composición farmacéutica adecuada para la orientación magnética, comprendiendo la composición nanopartículas magnéticas

, un medio de dispersión acuoso que presenta un contenido de sólidos de entre 8 y 25 mg/ml, comprendiendo las partículas un núcleo de partícula magnética y un recubrimiento que comprende un ácido graso, en el que el ácido graso es ácido láurico y en el que los núcleos de las partículas se recubren con 25 a 45 partes en peso del ácido graso por cada 100 partes en peso de núcleo de la partícula, en el que el núcleo de las partículas es un óxido de hierro, y en el que las partículas magnéticas comprenden además mitoxantrona, que se adhiere directamente sobre la superficie de los núcleos de las partículas y/o en el interior de un agregado de los núcleos de partícula mediante interacción electrostática

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11159810.

Solicitante: UNIVERSITÄTSKLINIKUM ERLANGEN.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Maximiliansplatz 2 91054 Erlangen ALEMANIA.

Inventor/es: SCHREIBER,EVELINE, TIETZE,RAINER, ALEXIOU,CHRISTOPH, LYER,STEFAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K33/26 (Hierro; Sus compuestos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/122 (que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K41/00 (Preparaciones medicinales obtenidas por tratamiento de sustancias mediante energía ondulatoria o por radiación corpuscular (A61K 31/59 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/14 (en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/02 (Compuestos inorgánicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones para examen in vivo > A61K49/18 (caracterizadas por un aspecto físico particular, p. ej. emulsiones, microcápsulas, liposomas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/51 (Nanocápsulas)

PDF original: ES-2483124_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica de nanopartículas magnéticas Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende nanopartículas magnéticas para la orientación magnética de fármacos. La invención se refiere además a la utilización de dicha composición farmacéutica como medicamento y concretamente para la utilización en el tratamiento del cáncer mediante la orientación magnética de fármacos utilizando un campo magnético externo. La presente invención se refiere además a un método para preparar dicha composición farmacéutica.

Antecedentes de la técnica

La terapia de las enfermedades depende en gran medida de la selectividad de un agente terapéutico y, por lo tanto, es un equilibrio entre la eficacia y la toxicidad de cada agente terapéutico. Lo anterior se refiere concretamente a terapias que utilizan agentes terapéuticos que necesitan administrarse en áreas regionales y locales de un sujeto y todavía más en el caso de que el agente presente una toxicidad elevada, tal como los quimioterapéuticos.

Por lo tanto, en el caso de una enfermedad regional o local existe una necesidad de administrar agentes terapéuticos y/o de imagen de manera selectiva en las áreas de enfermedad regionales o locales. De esta manera, dicha administración selectiva puede reducir la dosis sistémica de un agente terapéutico con el fin de reducir o evitar efectos secundarios. Por lo tanto, se requieren sistemas de portador de fármaco que resulten adecuados para administrar selectivamente un agente terapéutico en un tejido diana de un sujeto. También se requieren agentes de imagen para identificar una enfermedad local y para controlar el éxito de una terapia local, permitiendo de esta manera reducir adicionalmente la dosis de un agente terapéutico. De acuerdo con lo anterior, existe una demanda de reducción de los efectos secundarios causados por la terapia sistémica, incrementando simultáneamente la eficacia de la terapia al aprovechar un sistema portador de fármaco adecuado para la terapia regional o local, preferentemente acompañada del seguimiento del inicio y progreso de la terapia.

Se han descrito diversas composiciones de nanopartículas magnéticas para la terapia y seguimiento dirigido. Además, se han descrito diferentes recubrimientos biocompatibles para las nanopartículas magnéticas, incluyendo biopolímeros tales como dextrano y almidón, recubrimientos de resina, tales como poliestireno y polietilenglicol (PEG), así como recubrimientos inorgánicos, tales como oro, sílice o alúmina. Además, se han descrito composiciones de nanopartículas que se utilizan para portar un fármaco y que presentan recubrimientos biopolímero que pueden unirse a determinados fármacos mediante unión covalente o unión iónica mediante grupos funcionales iónicos del biopolímero.

Sin embargo, las composiciones de nanopartículas de la técnica anterior presentan determinadas desventajas. Por ejemplo, las composiciones conocidas pueden requerir una síntesis laboriosa, son caros o se encuentran limitados a un campo de aplicación específico. En el caso de que actúen como portador de un fármaco o agente de imagen, las nanopartículas de la técnica anterior pueden presentar recubrimientos que no satisfacen las elevadas exigencias, por ejemplo de estabilidad, capacidad de carga y esterilidad. En la actualidad no se dispone de ninguna composición de nanopartículas recubiertas que pueda utilizarse convenientemente para diversos campos de aplicación sin laboriosas modificaciones individualizadas, que satisfaga simultáneamente las elevadas exigencias respecto a características tales como la estabilidad, la capacidad de carga y la esterilidad de la composición.

El documento n° US 2010/303730 (A1) se refiere a un método de preparación de nanopartículas que contienen hierro que incluye poner en contacto un precursor que contiene hierro con un agente reductor a una temperatura inferior a 200°C y permitir que la mezcla reaccione formando nanopartículas de magnetita. Las nanopartículas pueden modificarse en superficie con surfactantes y/o agentes de terminación de cadena, tales como PEG y ácido oleico, y formar dispersiones estables en medios no acuosos.

R. Zboril et al. ("One-step solid state synthesis of capped y-Fe2C>3 nanocrystallites", Nanotechnology, vol. 19, n° 9, 05.02.2008) describen la síntesis de estado sólido de maghemita soluble en la reacción con un ácido alifático, tal como ácido palmítico, ácido láurico u oleilamina, conduciendo a que el producto resulte soluble en muchos solventes orgánicos o dispersables en solventes organofílicos.

El documento n° WO 2010/134087 (A1) se refiere a una formulación acuosa de nanopartículas magnéticas dispersables en la que las nanopartículas están compuestas de un núcleo de óxido de hierro recubierto con el lípido polimérico de cadena larga monooleato de glicerilo, que proporciona dispersibilidad acuosa sin utilización de surfactante.

El documento n° EP 0971692 (A2) se refiere a magnetosomas específicos que consisten de un monocristal de óxido de hierro magnético magnetita y una membrana de fosfolípico que circunda dicho cristal.

T.K. Jain et al. (Biomaterials, Volumen 29, número 29, octubre 2008, páginas 4012 a 4021) describe nanopartículas magnéticas recubiertas con ácido oleico de óxido de hierro y estabilizadas con plurónico para la administración de fármaco y propiedades de obtención de imágenes de resonancia magnética.

El documento n° WO 02/43708 (A2) se refiere a partículas magnéticas que comprenden una sustancia magnética combinada con una sustancia terapéutica. Las partículas están recubiertas con polímeros de almidón modificados con grupo fosfato y se une mitoxantrona a los grupos fosfato mediante interacción iónica reversible. Las partículas se utilizan para la magnetoterapia regional de enfermedades mediante la aplicación intraarterial.

C. Alexiou et al. (European Biophysics Journal, mayo de 2006, volumen 35, número 5, páginas 446 a 450) describen la orientación magnética de fármacos utilizando nanopartículas de óxido de hierro recubiertas con derivados de almidón con grupso fosfato que se unen a mitoxantrona como quimioterapéutico.

S. Lyer et al. ("Visualisation of tumour regression after local chemotherapy with magnetic nanoparticles -A pilot study", ANTICANCER RESEARCH, vol. 30, n° 5, páginas 1553 a 1557) se refieren a la visualización de la vascularización y tamaño tumoral mediante DYNA-CT, que proporciona información aplicable a la orientación magnética de fármacos.

B. Mishra et al. (Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, volumen 6, número 1, páginas 9 a 24) revisa nanoportadores coloidales con respecto a aspectos de formulación, tipos y orientación específica de sitio de fármacos utilizando diversas formas de nanoportadores coloidales con especial relación con el campo de la oncología. Los enfoques nanotecnológicos especializados, como los puntos cuánticos, dendrímeros, integrinas, anticuerpos monoclonales, que han sido investigados ampliamente para la administración dirigida de agentes terapéuticos y diagnósticos, también se comentan. M. V. Avdeev ("Structure and in Vitro Biological Testing of Water- Based Ferrofluids Stabilized by Monocarboxylic Acids", Langmuir 26(11):8503-8509, 2010) describe ferrofluidos de base acuosa con estabilización esférica de doble capa con los ácidos láurico y mirístico.

J. Giri et al. ("Synthesis and characterizations of water-based ferrofluids of substituted ferrites [Fei.xBxFe204, B=Mn, Co (x=0-1)] for biomedical applications", JOURNAL OF MAGNETISM AND MAGNETIC MATERIALS, vol. 320, n° 5, páginas 724 a 730, 2008) describen ferrofluidos que presentan nanopartículas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica adecuada para la orientación magnética, comprendiendo la composición nanopartículas magnéticas, un medio de dispersión acuoso que presenta un contenido de sólidos de entre 8 y 25 mg/ml, comprendiendo las partículas un núcleo de partícula magnética y un recubrimiento que comprende un ácido graso, en el que el ácido graso es ácido láurico y en el que los núcleos de las partículas se recubren con 25 a 45 partes en peso del ácido graso por cada 100 partes en peso de núcleo de la partícula, en el que el núcleo de las partículas es un óxido de hierro, y en el que las partículas magnéticas comprenden además mitoxantrona, que se adhiere directamente sobre la superficie de los núcleos de las partículas y/o en el interior de un agregado de los núcleos de partícula mediante interacción electrostática.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el núcleo de partícula es Fe203/Fe3C>4 monodominio y multidominio.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que las partículas magnéticas presentan un tamaño de partícula inferior a 220 nm según medición mediante dispersión hidrodinámica de láser en un estado monodisperso o multidisperso en un medio acuoso.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la utilización como medicamento.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la utilización en el tratamiento del cáncer mediante la orientación magnética de fármacos utilizando un campo magnético externo.

6. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 5, en la que la composición se administra por vía intraarterial en una cantidad terapéuticamente eficaz y/o en la que el posicionamiento y la vascularización del tejido diana y el posicionamiento para acceder al sistema arterial se determinan a partir de Imágenes anglográficas.

7. Composición farmacéutica para la utilización la reivindicación 5 ó 6, en la que la cantidad de la composición farmacéutica que debe administrarse se ajusta mediante el seguimiento en línea del tejido diana y/o en la que la composición se administra de una vez o mediante la administración repetida, preferentemente tras el seguimiento angiográfico y basado en MRT.

8. Composición farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que la composición farmacéutica se guía al tejido diana mediante la aplicación de un gradiente de campo magnético externo que presenta una densidad de flujo magnético elevada, de entre 0,5 y 1,5 T, y un gradiente de campo magnético de entre 10 y 90 T/m.

9. Método para preparar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo el método por lo menos las etapas siguientes:

- producir nanopartículas magnéticas de óxido de hierro a modo de dichos núcleos de partícula,

- recubrir dichos núcleos de partícula con ácido láurico por lo menos una vez, y

- cargar mitoxantrona sobre la superficie de los núcleos de partícula y/o en el interior de un agregado de los núcleos de partícula mediante interacción electrostática.

10. Método para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que las nanopartículas son partículas de óxido de hierro que se precipitan en una solución acuosa que contiene sales de hierro (II) y de hierro (III) mediante la adición de una base.

11. Método para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10, en la que el método comprende además una etapa de autoclavado de la composición.

12. Método para preparar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el método comprende además la etapa de separar las nanopartículas de manera que se eliminen las partículas y/o aglomerados de partículas con un tamaño de 220 nm o superior.