Composición farmacéutica que comprende un Fc de inmunoglobulina como vehículo.

Una composición farmacéutica que comprende el fragmento Fc de inmunoglobulina como un vehículo,

en el quedicho fragmento Fc de inmunoglobulina está unido covalentemente a un fármaco que es un polipéptidofisiológicamente activo a través de un engarce no peptídico, en el que el enlace entre el fragmento Fc deinmunoglobulina y el fármaco no es una fusión mediante recombinación genética y en el que el engarce no peptídicoestá seleccionado entre el grupo que consiste en poli(etilenglicol) (PEG), poli(propilenglicol), copolímeros deetilenglicol y propilenglicol, polioles polioxietilados, alcohol polivinílico, polisacáridos, dextrano, polivinil éter,polímeros biodegradables, polímeros lipídicos, quitinas y ácido hialurónico.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10006326.

Solicitante: Hanmi Science Co., Ltd. .

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 550 Dongtangiheung-ro, Dongtan-myeon, Hwaseong-si Gyeonggi-do 445-813 REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: LEE, GWAN, SUN, KWON, SE CHANG, JUNG, SUNG YOUB, KIM, CHANG HWAN, KIM, YOUNG MIN, CHOI,IN-YOUNG, SONG,DAE HAE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Proteínas; Polipéptidos; Sus productos de degradación; Sus derivados, p. ej. albúmina, gelatina or zeína (oligopéptidos que contienen hasta cinco aminoácidos A61K 47/18; poliaminoácidos A61K 47/34).
  • A61K47/48
  • C07K16/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
  • C07K16/42 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra inmunoglobulinas (anticuerpos anti-idiotípicos).
  • C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
  • C12N15/70 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Vectores o sistemas de expresión especialmente adaptados a E. coli.

PDF original: ES-2438098_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que comprende un Fc de inmunoglobulina como vehículo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un uso novedoso de un fragmento Fc de inmunoglobulina. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un fragmento Fc de inmunoglobulina como un vehículo y a un procedimiento para mejorar la duración in vivo de la acción de un fármaco unido a un fragmento Fc de inmunoglobulina.

Técnica antecedente En el pasado, una gran cantidad de farmacólogos y químicos realizaron esfuerzos para alterar y modificar químicamente la actividad in vivo de moléculas fisiológicamente activas existentes en la naturaleza. Estos esfuerzos se enfocaron principalmente en el aumento o la prolongación de determinada actividad in vivo, la reducción de la toxicidad, la eliminación o reducción de los efectos secundarios o la modificación de actividades fisiológicas específicas de las sustancias fisiológicamente activas. Cuando una sustancia fisiológicamente activa se modifica químicamente, la misma pierde algunas o la mayoría de sus actividades fisiológicas en muchos casos. Sin embargo, en algunos casos, la modificación podría dar como resultado un aumento o un cambio en la actividad fisiológica. A este respecto, muchos estudios se han enfocado en la modificación química capaz de conseguir actividad fisiológica deseada y la mayoría de tales estudios han implicado la unión covalente de una sustancia fisiológicamente activa (fármaco) a un vehículo fisiológicamente aceptable.

Por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Nº WO 01/93911 emplea un polímero que tiene una pluralidad de restos ácidos como un vehículo de fármaco. La Publicación de Patente Internacional Nº WO 03/00778 desvela copolímeros de bloque anfífilos que contienen grupo aniónico que, cuando se usan como un vehículo de fármaco para un fármaco catiónico, mejoran la estabilidad de fármaco. La Patente Europea Nº 0 681 481 describe un procedimiento para mejorar las propiedades de fármacos básicos usando ciclodextrina y ácidos como vehículos. Por otra parte, los fármacos hidrófobos tienen estabilidad baja in vivo principalmente debido a su solubilidad acuosa baja. Para mejorar la solubilidad acuosa de fármacos hidrófobos, la Publicación de Patente Internacional Nº WO 04/064731 emplea un lípido como un vehículo. Sin embargo, hasta la fecha, no existen informes del uso de un fragmento Fc de inmunoglobulina como un vehículo de fármaco.

Típicamente, dado que los polipéptidos se desnaturalizan con relativafacilidad debido a su estabilidad baja, se degradan mediante enzimas proteolíticas en la sangre y se eliminan fácilmente a través del riñón o el hígado, los medicamentos de proteína, que incluyen polipéptidos como componentes farmacéuticamente eficaces, necesitan administrarse frecuentemente a pacientes para mantener las concentraciones y los títulos del nivel en sangre deseados. Sin embargo, esta administración frecuente de medicamentos de proteína, especialmente a través de la inyección provoca dolor a los pacientes. Para resolver estos problemas, se han realizado muchos esfuerzos para mejorar la estabilidad en suero de fármacos de proteína y mantener los fármacos en la sangre a niveles elevados durante un periodo de tiempo prolongado y de esta forma maximizar la eficacia farmacéutica de los fármacos. Las composiciones farmacéuticas con actividad sostenida, por lo tanto, necesitan aumentar la estabilidad de fármacos de proteína y mantener los títulos a niveles suficientemente elevados sin causar respuestas inmunes en los pacientes.

Para estabilizar las proteínas y evitar la degradación enzimática y la eliminación por los riñones, se usó convencionalmente un polímero que tiene una solubilidad elevada, tal como polietilenglicol (denominado en lo sucesivo en el presente documento simplemente “PEG”) , para modificar químicamente la superficie de un fármaco de proteína. Mediante la unión a regiones específicas o diversas de una proteína diana, PEG estabiliza la proteína y evita la hidrólisis, sin causar efectos secundarios graves (Sada y col., J. Fermentation Bioengineering 71: 137-139, 1991) . Sin embargo, a pesar de su capacidad de potenciar la estabilidad de proteína, este acoplamiento a PEG tiene problemas tales como que reduce enormemente el número de títulos de proteínas fisiológicamente “activas”. Además el rendimiento disminuye con el peso molecular creciente de PEG debido a la reactividad reducida con las proteínas.

Recientemente, se han sugerido conjugados de polímero-fármaco de proteína. Por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.738.846, un conjugado se puede preparar enlazando un fármaco de proteína idéntico a ambos extremos de PEG para mejorar la actividad del fármaco de proteína. También, como se describe en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 92/16221, dos fármacos de proteína diferentes se pueden enlazar a ambos extremos de PEG para proporcionar un conjugado que tiene dos actividades diferentes. Sin embargo, los procedimientos anteriores no fueron muy exitosos para mantener la actividad de los fármacos de proteína.

Por otra parte, Kinstler y col. informaron que una proteína de fusión preparada acoplando un factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF) a albúmina humana mostró estabilidad mejorada (Kinstler y col., Pharmaceutical Research 12 (12) : 1883-1888, 1995) . Sin embargo, en esta publicación, ya que el fármaco modificado que tiene una estructura de G-CSF-PEG, mostró únicamente un aumento de aproximadamente cuatro veces en el tiempo de residencia en el organismo y un aumento ligero en la semivida en suero en comparación con la administración única

del G-CSF nativo, no se ha industrializado como una formulación de acción prolongada eficaz para fármacos de proteína.

Un procedimiento alternativo para mejorar la estabilidad in vivo de proteínas fisiológicamente activas es enlazando un gen de proteína fisiológicamente activa a un gen que codifica una proteína que tiene estabilidad en suero elevada mediante tecnología de recombinación genética y cultivando las células transfectadas con el gen recombinante para producir una proteína de fusión. Por ejemplo, una proteína de fusión se puede preparar conjugando albúmina, una proteína que se conoce que es la más eficaz para potenciar la estabilidad de proteína, o su fragmento a una proteína fisiológicamente activa de interés mediante recombinación genética (Publicaciones de Patente Internacionales Nº WO 93/15199 y WO 93/15200, Publicación de Patente Europea Nº 413.622) . Una proteína de fusión de interferónalfa y albúmina, desarrollada por la Compañía de Ciencias del Genoma Humano y comercializada bajo el nombre comercial de ‘Albuferon™’, aumentó la semivida de 5 horas a 93 horas en monos, pero se conocía que era problemática debido a que reducía la actividad in vivo a menos del 5% de interferón alfa no modificado (Osborn y col., J. Phar. Exp. Ther. 303 (2) : 540-548, 2002) .

Se aplicaron tecnologías de ADN recombinante para fusionar un fármaco de proteína a un fragmento Fc de inmunoglobulina. Por ejemplo, interferón (Publicación de Patente Coreana abierta a Consulta por el Público Nº 20039464) y receptor de interleuquina 4, receptor de interleuquina 7 o receptor de eritropoyetina (EPO) (Registro de Patente Coreana Nº 249572) se expresaron previamente en mamíferos en una forma fusionada a un fragmento Fc de inmunoglobulina. La Publicación de Patente Internacional Nº WO 01/03737 describe una proteína de fusión que comprende una citoquina o un factor del crecimiento unido a un fragmento Fc de inmunoglobulina a través de enlace peptídico. Además, la Patente de Estados Unidos Nº 5.116.964 desvela proteínas fusionadas al extremo amino o carboxilo terminal de un fragmento Fc de inmunoglobulina mediante recombinación genética. La Patente de Estados Unidos Nº 5.349.053 desvela una proteína de fusión que comprende IL-2 fusionada a un fragmento Fc de inmunoglobulina a través de enlace peptídico. Otros ejemplos de proteínas de fusión de Fc preparadas mediante recombinación genética incluyen una proteína de fusión de interferón beta o su derivado y un fragmento Fc de inmunoglobulina (Publicación de Patente Internacional Nº WO 00/23472) y una proteína de fusión de receptor de IL5 y un fragmento Fc de inmunoglobulina (Patente de Estados Unidos Nº 5.712.121) , una proteína de fusión de interferón alfa y el fragmento Fc de inmunoglobulina G4 (Patente de Estados Unidos Nº 5.723.125) y una proteína de fusión de proteína CD4 y el fragmento Fc de inmunoglobulina G2 (Patente de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende el fragmento Fc de inmunoglobulina como un vehículo, en el que dicho fragmento Fc de inmunoglobulina está unido covalentemente a un fármaco que es un polipéptido fisiológicamente activo a través de un engarce no peptídico, en el que el enlace entre el fragmento Fc de inmunoglobulina y el fármaco no es una fusión mediante recombinación genética y en el que el engarce no peptídico está seleccionado entre el grupo que consiste en poli (etilenglicol) (PEG) , poli (propilenglicol) , copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, polioles polioxietilados, alcohol polivinílico, polisacáridos, dextrano, polivinil éter, polímeros biodegradables, polímeros lipídicos, quitinas y ácido hialurónico.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina está aglicosilado.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina está compuesto de uno a cuatro dominios seleccionados entre el grupo que consiste en dominios CH1, CH2, CH3 y CH4.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina incluye además una región bisagra.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina está seleccionado entre el grupo que consiste en fragmentos Fc de IgG, IgA, IgD, IgE, IgM y combinaciones e híbridos de los mismos.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina está seleccionado entre el grupo que consiste en fragmentos Fc de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 y combinaciones e híbridos de los mismos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina es un fragmento Fc de IgG4.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el fragmento Fc de inmunoglobulina es un fragmento Fc de IgG4 aglicosilado humano.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polipéptido fisiológicamente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en hormonas, citoquinas, enzimas, anticuerpos, factores del crecimiento, factores reguladores de la transcripción, factores de coagulación, vacunas, proteínas estructurales, proteínas de ligando y receptores.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el polipéptido fisiológicamente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en hormona de liberación de la hormona del crecimiento, péptido de liberación de la hormona del crecimiento, interferones, receptores de interferón, factores estimulantes de colonias, péptidos similares a glucagón, receptor acoplado a proteína G, interleuquinas, receptores de interleuquinas, enzimas, proteínas de unión a interleuquina, proteínas de unión a citoquina, factor activador de macrófagos, péptido de macrófagos, factor de células B, factor de células T, proteína A, inhibidor de alergia, glicoproteínas de necrosis celular, inmunotoxina, linfotoxina, factor de necrosis tumoral, supresores tumorales, factor del crecimiento de metástasis, alfa-1 antitripsina, albúmina, alfa-lactalbúmina, apolipoproteína-E, eritropoyetina, eritropoyetina altamente glicosilada, angiopoyetinas, hemoglobina, trombina, péptido activador de receptor de trombina, trombomodulina, factor VII, factor VIIa, factor VIII, factor IX, factor XIII, factor activador de plasminógeno, péptido de unión a fibrina, uroquinasa, estreptoquinasa, hirudina, proteína C, proteína C reactiva, inhibidor de renina, inhibidor de colagenasa, superóxido dismutasa, leptina, factor del crecimiento derivado de plaquetas, factor del crecimiento epitelial, factor del crecimiento epidérmico, angiostatina, angiotensina, factor de crecimiento óseo, proteína estimuladora de huesos, calcitonina, insulina, atriopeptina, factor inductor de cartílago, elcatonina, factor activador de tejido conectivo, inhibidor de la ruta del factor tisular, hormona folículoestimulante, hormona luteinizante, hormona de liberación de la hormona luteinizante, factores del crecimiento nervioso, hormona paratiroidea, relaxina, secretina, somatomedina, factor de crecimiento similar a insulina, hormona adrenocortical, glucagón, colecistoquinina, polipéptido pancreático, péptido de liberación de gastrina, factor de liberación de corticotropina, hormona estimulante de tiroides, autotaxina, lactoferrina, miostatina, receptores, antagonistas de receptores, antígenos de superficie celular, antígenos de vacuna obtenidos de virus, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales y fragmentos de anticuerpo.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el polipéptido fisiológicamente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en factor estimulante de colonias, interferón alfa, eritropoyetina humana y fragmento de anticuerpo Fab’.

12. Un procedimiento para mejorar la duración in vivo de la acción de un fármaco, que se caracteriza por el uso in vitro del fármaco como la composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

M: marcador de tamaño molecular Carril 1: Fc Carril 2: Proteína fisiológicamente activa Carril 3: Conjugado de proteína fisiológicamente activa-PEG-Fc


 

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