Composición farmacéutica que comprende droxidopa para el tratamiento de la fibromialgia.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa o un éster,

amida o sal de la misma farmacéuticamente aceptable, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de un sujeto que sufre fibromialgia.

Composición farmacéutica que comprende droxidopa para el tratamiento de la fibromialgia Campo de la invención

La presente solicitud se refiere al uso de droxidopa, sola o en combinación con uno o más componentes adicionales, como se describe en la reivindicación 1, para el tratamiento de la fibromialgia.

Antecedentes

La droxidopa es un precursor aminoacídico sintético conocido de la norepinefrina que se convierte directamente en norepinefrina a través de la acción de la dopa descarboxilasa (DDC). La droxidopa generalmente se usa para tratar la hipotensión ortostática (HO) y se puede clasificar como agente antiparkinsonismo; no obstante, se han observado múltiples actividades farmacológicas con droxidopa, incluyendo las siguientes: (1) se convierte directamente en 1- norepinefrina mediante la acción de la L-aminoácido descarboxilasa aromática, que está ampliamente distribuida en el cuerpo humano y, por tanto, tiene un efecto sobre la reposición de norepinefrina; (2) tiene una permeabilidad limitada a través de la barrera hematoencefálica; (3) específicamente recupera las funciones neurales de la norepinefrina activada, que han disminuido en el sistema nervioso central y periférico; y (4) muestra varias acciones, como la norepinefrina, a través de los receptores de adrenalina en varios tejidos.

La fibromialgia, también denominado síndrome de la fibromialgia (SMF), es una enfermedad o afección dolorosa crónica que se caracteriza por una percepción intensificada generalizada de los estímulos sensoriales y se manifiesta por dolores extendidos y rigidez en los músculos, fascias y articulaciones, así como dolor a la palpación de tejidos blandos. Los sitios más frecuentes de dolor incluyen el cuello, la espalda, los hombros, la cintura pélvica y las manos, pero puede afectar a cualquier parte del cuerpo. Los pacientes con fibromialgia muestran anomalías en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua) e hiperalgesia (incremento de la sensibilidad a estímulos dolorosos). Otros síntomas normalmente incluyen fatiga general, trastornos del sueño y depresión.

La fibromialgia se caracteriza por la presencia de múltiples puntos sensibles y una constelación de síntomas. El dolor de la fibromialgia es profundo, extendido y crónico, y se sabe que migra a todas las partes del cuerpo con una intensidad variable. El dolor por fibromialgia se ha descrito como un dolor muscular profundo, pulsátil, fascicular, punzante y fulgurante. A menudo se producen molestias neurológicas, tales como entumecimiento, hormigueo y quemazón, y se añaden incomodidad al paciente. La gravedad del dolor y la rigidez a menudo empeoran por la mañana y factores agravantes incluyen clima frío/húmedo, sueño no reparador, fatiga física y mental, actividad física excesiva, inactividad física, ansiedad y estrés.

La fatiga asociada con fibromialgia puede ser, en sí misma, debilitante e interferir incluso con las actividades diarias más simples. En ocasiones, la fatiga asociada con la fibromialgia puede dejar el paciente con una capacidad limitada para funcionar, tanto mental como físicamente. Muchos pacientes de fibromialgia también sufren un trastorno del sueño que impide un sueño profundo, relajado y reparador. En estudios se han documentado anomalías específicas y características en el sueño profundo en estadio 4 de los pacientes de fibromialgia. El sueño, en los individuos con fibromialgia, se interrumpe constantemente por descargas de actividad cerebral de tipo vigilia que limita la cantidad de sueño que permanecen en sueño profundo. Síntomas adicionales asociados con la fibromialgia pueden incluir los siguientes: Intestino y vejiga irritables, cefaleas y migrañas, síndrome de las piernas inquietas (trastorno de movimientos periódicos de las extremidades inferiores), alteración de la memoria y la concentración, sensibilidades y exantemas cutáneos, sequedad de ojos y boca, ansiedad, depresión, zumbidos en los oídos, mareo, hipotensión, problemas de visión, síndrome de Raynaud, síntomas neurológicos y alteración de la coordinación, así como otros síntomas.

En la actualidad, no hay pruebas diagnósticas conocidas específicas de la fibromialgia. De acuerdo con lo anterior, generalmente el diagnóstico se produce a partir de la evaluación de los historiales de los pacientes, síntomas comunicados por el propio paciente, exploración física y una exploración manual precisa del "punto sensible" según los criterios normalizados del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Como definen las normas del ACR, el SFM implica la presencia de dolor durante más de tres meses en los cuatro cuadrantes del cuerpo, así como a lo largo de la columna vertebral. Además, se provoca dolor por la palpación en al menos 11 de 18 "puntos sensibles". Se ha estimado que se requiere una media de cinco años para que un paciente con fibromialgia obtenga un diagnóstico preciso y muchos síntomas de fibromialgia se solapan con los de otras afecciones. Además, la presencia de enfermedades concomitantes (tales como artritis reumatolde o lupus) no descarta el diagnóstico de fibromialgia.

La etiología y la fisiopatología de la fibromialgia son desconocidas; no obstante, generalmente se cree que Incluye afectación del sistema nervioso central. La mayoría de os Investigadores están de acuerdo en que la fibromialgia es un trastorno del procesamiento central con alteración de la regulación neuroendocrlna/neurotransmlsor. Los pacientes de fibromialgia a menudo experimentan amplificación del dolor debido a un procesamiento sensorial anormal en el sistema nervioso central. Adlclonalmente, los estudios muestran múltiples anomalías fisiológicas en los pacientes de fibromialgia, Incluyendo: Incremento de los niveles de la sustancia P en la médula espinal; niveles bajos del flujo sanguíneo en la reglón del tálamo del cerebro; hlpofunclón del eje HPA; niveles bajos de serotonlna y

de triptófano; y anomalías en la función de las atocinas. Estudios recientes Indican la posibilidad de una susceptibilidad genética a la fibromlalgla.

El tratamiento de la fibromlalgla suele tener múltiples facetas y normalmente busca aliviar los síntomas asociados en lugar de tratar la propia afección. Los medicamentos, tales como los analgésicos, antllnflamatorlos y relajantes musculares pueden ser beneficiosos en la reducción del dolor. También se pueden prescribir antldepreslvos. Las terapias complementarias Incluyen: fisioterapia, masaje terapéutico, terapia de liberación miofasclal, terapia con agua, ejercicios aeróblcos ligeros, ajustes de la dieta, acupresión, aplicación de calor o de frío, acupuntura, yoga, ejercicios de relajación, técnicas de respiración, aromaterapia, terapia cognitiva, bloretroalimentaclón, hierbas, suplementos nutricionales y manipulación osteopático y quiropráctico.

A pesar de todos los enfoques anteriores para el tratamiento de la fibromialgia, existe una búsqueda constante de un tratamiento farmacológico eficaz de la fibromialgia. Se han realizado múltiples estudios alrededor de una amplia variedad de compuestos y dichos estudios se encuentran adicionalmente en la patente de EE.UU. N° 6.610.324. Ninguno de los fármacos evaluados anteriormente ha mostrado ser particularmente útil para el tratamiento a largo plazo de la fibromialgia más allá del alivio sintomático y persiste la necesidad de un tratamiento farmacológico eficaz de la fibromialgia.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la fibromlalgla. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden droxidopa solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales como se describe en la reivindicación 1.

En un aspecto, la invención proporciona composiciones para uso en el tratamiento de la fibromlalgla. En una realización, la composición que se va a administrar a un sujeto que sufra fibromialgia comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa.

En determinadas realizaciones, el tratamiento se puede indicar en un sujeto que sufre fibromialgia y que exhibe un síntoma que se conoce que es indicativo de la fibromialgia, tal como dolor crónico, alodinia, hiperalgesia, fatiga, alteraciones del sueño y depresión. En dichas realizaciones, el procedimiento de tratamiento puede comprender reducir o eliminar los síntomas.

En realizaciones adicionales, el tratamiento se puede estar indicado en un sujeto que sufra fibromialgia y que se sabe que anteriormente ha manifestado un síntoma que se sabe que es indicativo de fibromialgia, tal como dolor crónico, alodinia, hiperalgesia, alteraciones del sueño y depresión. En dichas realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa o un éster, amida o sal de la misma farmacéuticamente aceptable, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de un sujeto que sufre fibromialgia.

2. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa o un éster, amida o sal de la misma farmacéuticamente aceptable es suficiente para reducir o eliminar el dolor crónico, la alodinia o la hiperalgesia asociados con la fibromialgia.

3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa o un éster, amida o sal de la misma farmacéuticamente aceptable es suficiente para reducir o eliminar la fatiga asociada con la fibromialgia.

4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa o un éster, amida o sal de la misma farmacéuticamente aceptable es suficiente para reducir o eliminar las alteraciones del sueño asociadas con la fibromialgia.

5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa o un éster, amida o sal de la misma farmacéuticamente aceptable es suficiente para reducir o eliminar la depresión asociada con la fibromialgia.

6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que uno o más agentes activos adicionales se formulan en la misma composición con droxidopa, o en la que uno o más agentes activos adicionales se administran en una composición farmacéutica separada de la droxidopa, seleccionándose los agentes activos adicionales del grupo que consiste en inhibidores de la DOPA descarboxilasa, inhibidores de la catecol-O- metiltransferasa, inhibidores de la colinesterasa y antidepresivos.

7. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que uno o más agentes activos adicionales se formulan en la misma composición farmacéutica con droxidopa o en la que uno o más agentes activos adicionales se administran en una composición farmacéutica separada de droxidopa, seleccionándose el uno o más agentes activos adicionales del grupo que consiste en antiinflamatorios, relajantes musculares, antibióticos, estabilizantes del estado de ánimo, antipsicóticos, antagonistas de los receptores de serotonina, agonistas de los receptores de serotonina, analgésicos, estimulantes, ligandos de los receptores de NMDA, s-adenosil-metionina, zopiclona, clormezanona, proglumetacina. 5-OH-L-triptófano, gabapentina, pregabalina, tanoxefin y combinaciones de los mismos.

8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente activo adicional es un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el inhibidor de la DOPA descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en benserazida, carbidopa, difluorometildopa, a-metildopa y combinaciones de los mismos.

10. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente activo adicional es un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.

11. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el inhibidor de la catecol-O- metiltransferasa se selecciona del grupo que consiste en entacapona, tolcapona, nitecapona y combinaciones de los mismos.

12. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente activo adicional es un inhibidor de la colinesterasa.

13. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el inhibidor de la a- colinesterasa está seleccionado del grupo que consiste en piridostigmina, donezepilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenonio, edrofonio, demarcario, tiafisovenina, fenserina, cimserina y combinaciones de los mismos.

14. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente activo adicional es un antidepresivo.

15. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el antidepresivo comprende uno o más inhibidores de la monoamino oxidasa seleccionados del grupo que consiste en isocarboxazid, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, lazabemida, nialamida, iproniazid, iproclozida, toloxatono, harmala, brofaromina, benmoxin, 5-Metoxi-N,N-dimetiltriptamina, 5-metoxi-a-metiltriptamina y combinaciones de los mismos.

16. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tricfclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina y combinaciones de los mismos.

17. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica

es una composición de liberación controlada, una composición de liberación sostenida o una composición de liberación retardada.