COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE BENZODIAZEPINA Y UN INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE FUSION DEL RSV.

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y (a) un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV;

y (b) un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del RSV, en la que el componente (b) es un compuesto de fórmula (V), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en la que:

- R1 representa alquilo de C1-6, arilo o heteroarilo;

- R2 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

- cada R3 es el mismo o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilo de C 1-6-tio, halo-alquilo de C 1-6, halo-alcoxi de C 1-6, amino, mono(alquilo de C 1-6)amino, di(alquilo de C 1-6) amino, nitro, ciano, -CO2R'''', -CONR''''R'''''''', -NH-CO-R'''', -S(O)R'''', -S(O)2R'''', -NH-S(O)2R'''', -S(O)NR''''R'''''''' o -S (O)2NR''''R'''''''' , en los que cada R'''' y R'''''''' es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

- n es de 0 a 3;

- R 4 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

- X representa -CO-, -CO-NR''''-, -S(O)- o -S(O)2, en el que R'''' es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6; y

- R 5 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, el cual está sustituido por un grupo hidroxialquilo de C 1-6 o un grupo -(alquilo de C 1-C 4)-X 1-(alquilo de C 1-C 4)-X 2-(alquilo de C 1-C 4), en el que X 1 representa -O-,

-S- o -NR''''-, en el que R'''' representa H o un grupo alquilo de C 1-C 4, y X 2 representa -CO-, -SO- o -SO 2-, o R 5 representa -A1-Y-A2, en el que:

- A1 es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo;

- Y representa un enlace directo o un resto alquileno de C1-C4, -SO2-, -CO-, -O-, -S-, o -NR''''-, en el que R'''' es un grupo alquilo de C1-C6; y

- A2 es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05001029GB.

Solicitante: ARROW THERAPEUTICS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: BRITANNIA HOUSE, 7 TRINITY STREET,LONDON SE1 1DA.

Inventor/es: POWELL,KENNETH,ARROW THERAPEUTICS LIMITED, KELSEY,RICHARD,ARROW THERAPEUTICS LIMITED, ALBER,DAGMAR,ARROW THERAPEUTICS LIMITED, HENDERSON,ELISA,ARROW THERAPEUTICS LIMITED, DOWDELL,VERITY,ARROW THERAPEUTICS LIMITED, CARTER,MALCOML,ARROW THERAPEUTICS LIMITED.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.

Clasificación PCT:

  • A61K31/5513 A61K 31/00 […] › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.

Clasificación antigua:

  • A61K31/5513 A61K 31/00 […] › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que comprende un derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteína de fusión del RSV.

La presente invención se refiere a una serie de derivados antivíricos de benzodiazepina según la fórmula (V) los cuales interaccionan con un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV para proporcionar un efecto terapéutico aditivo o sinérgico en el tratamiento o en la prevención de una infección por RSV.

El virus respiratorio sincitial (RSV) es una causa principal de enfermedades respiratorias en pacientes de todas las edades. En los adultos, tiende a provocar síntomas suaves de resfriado. En los niños en edad escolar puede provocar un resfriado y tos bronquial. En los niños pequeños y en los que empiezan a dar sus primeros pasos puede provocar bronquitis (inflamación de las vías respiratorias más pequeñas de los pulmones) o neumonía. También se ha encontrado que es una causa frecuente de infecciones del oído medio (otitis media) en niños en edad preescolar. La infección por RSV en el primer año de vida ha sido implicada en el desarrollo de asma durante la niñez.

La terapia actual anti-RSV implica el uso de un anticuerpo monoclonal de RSV, denominado palivizumab. Tal uso de palivizumab es un tratamiento de RSV profiláctico más que terapéutico. Sin embargo, aunque este anticuerpo es con frecuencia efectivo, es caro. Realmente, su coste significa que no está disponible para mucha gente que necesita la terapia anti-RSV. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de alternativas efectivas a la terapia anti-RSV existente.

Pequeños compuestos que inhiben la replicación del RSV inhibiendo la proteína de fusión (F) del RSV bloquean la entrada del virus en la célula huésped y la salida de la célula huésped vía formación de sincitios. Aunque se ha mostrado que estos compuestos tienen una alta potencia, el RSV desarrolla rápidamente resistencia a estos compuestos por medio de mutaciones de la proteína F (Morton, C.J. et al., 2003. Virology 311, 275-288).

El documento PCT/GB03/04050 registrado el 20 de septiembre de 2003 describe una serie de derivados de benzodiazepina que inhiben la replicación del RSV. Experimentos de pases en serie han indicado que la resistencia a estos inhibidores es lenta en desarrollarse y la secuenciación de mutantes resistentes no reveló ningún cambio significativo en la proteína F. Por lo tanto, puede asumirse que estas benzodiazepinas tienen un modo de acción nuevo y común, el cual no implica la inhibición de la proteína F.

Sorprendentemente, ahora se ha mostrado que una combinación de (a) un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV, y (b) una benzodiazepina anti-RSV según la fórmula (V) es muy activa contra el RSV. Se encuentra que los componentes (a) y (b) tienen al menos un efecto aditivo. Además, también es un hallazgo de la invención que los dos componentes interaccionan sinérgicamente, para dar un efecto combinado que es mayor que la suma de los efectos de los componentes individuales.

Por lo tanto, la presente invención proporciona, en una primera realización, una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y

        (a)        un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV; y

        (b)        un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del RSV.

Es un hallazgo de la presente invención que los componentes (a) y (b) al menos tienen un efecto aditivo. Los conceptos de sinergismo y aditividad son, desde luego, bien conocidos en el campo de la farmacología. Así, está bien establecido que una combinación aditiva terapéuticamente útil es una en la cual el efecto de la combinación es mayor que el mayor de los efectos producidos por cada uno de los componentes en las mismas concentraciones que en la mezcla. Así, en el presente caso, una formulación dada que contiene x% en peso de componente (a) e y% en peso de componente (b) tiene una actividad que es al menos tan grande como la actividad de una formulación que contiene, como único ingrediente activo, x% en peso de componente (a) o y% en peso de componente (b).

En tales combinaciones aditivas, los ingredientes activos están típicamente operando vía diferentes rutas fisiológicas. En el presente caso, por ejemplo, se cree que el componente (a) y el componente (b) inhiben proteínas RSV separadas. Una combinación aditiva es terapéuticamente útil porque puede conseguir un efecto terapéuticamente útil usando menores concentraciones de cada componente activo. Esto permite que los efectos secundarios de la medicación sean disminuidos. Así, la combinación aditiva puede formularse para que cada ingrediente activo esté presente en una concentración que es subclínica en células diferentes de las células diana de la enfermedad. La combinación aditiva es no obstante terapéuticamente efectiva en células diana las cuales responden a ambos ingredientes.

Con respecto al componente (a), puede identificarse un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV mediante un ensayo que comprende:

        (a)        marcar el RSV con el colorante octadecil rodamina (R18);

        (b)        preincubar el virus marcado con células Hep-2 sembradas en una aplaca de 6 pocillos durante 1 hora a 4ºC;

        (c)        separar el virus no unido;

        (d)        añadir el agente inhibidor candidato de la proteína de fusión;

        (e)        incubar las placas de 6 pocillos a 37ºC durante 1 hora; y

        (f)        determinar cualquier aumento de la fluorescencia, típicamente usando un microscopio de fluorescencia.

En el ensayo anterior, cualquier aumento de la fluorescencia significa un suceso de fusión. Así, si no se detecta ningún aumento de la fluorescencia se logra una inhibición del 100%. Si el aumento de la fluorescencia es igual al observado con un ensayo correspondiente en el cual en la etapa (d) se usan un testigo de medio de crecimiento y un disolvente (por ejemplo, medio de crecimiento con suero de bovino fetal al 100% y DMSO) en lugar del agente inhibidor candidato de la proteína de fusión, se logra una inhibición del 0%. Por consiguiente, el % de inhibición logrado con el agente inhibidor candidato de la proteína de fusión puede determinarse mediante una evaluación cuantitativa de la fluorescencia en la etapa (f).

Cuando se usa en la presente memoria, el componente (a) es típicamente un compuesto que consigue al menos una inhibición de la proteína de fusión del RSV de al menos 10%, más típicamente al menos 30%, preferiblemente al menos 50% y mucho más preferiblemente al menos 75%, que se determina mediante el ensayo anterior.

Típicamente, el componente (a) es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,


en la que:

        - vtcortaunaX es un enlace directo o un alquilo de C1-6; estando dicho alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, OCOR4 o S(O)n-alquilo de C1-6;

        - vtcortaunaY es R4, NR4R5, NCOR4, =N-OR4, -CONHR4, COOR4, -OR4, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, en los que R4 y R5 son H o alquilo de C1-6;

 

Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y

        (a)        un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV; y

        (b)        un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del RSV,

en la que el componente (b) es un compuesto de fórmula (V), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,


en la que:

        - vtcortaunaR1 representa alquilo de C1-6, arilo o heteroarilo;

        - vtcortaunaR2 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

        - vtcortaunacada R3 es el mismo o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6-tio, halo-alquilo de C1-6, halo-alcoxi de C1-6, amino, mono(alquilo de C1-6)amino, di(alquilo de C1-6)amino, nitro, ciano, -CO2R', -CONR'R'', -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)2R', -NH-S(O)2R', -S(O)NR'R'' o -S(O)2NR'R'', en los que cada R' y R'' es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

        - vtcortaunan es de 0 a 3;

        - vtcortaunaR4 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

        - vtcortaunaX representa -CO-, -CO-NR'-, -S(O)- o -S(O)2, en el que R' es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6; y

        - vtcortaunaR5 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, el cual está sustituido por un grupo hidroxialquilo de C1-6 o un grupo -(alquilo de C1-C4)-X1-(alquilo de C1-C4)-X2-(alquilo de C1-C4), en el que X1 representa -O-, -S- o -NR'-, en el que R' representa H o un grupo alquilo de C1-C4, y X2 representa -CO-, -SO- o -SO2-, o R5 representa -A1-Y-A2, en el que:

- vtcortaunaA1 es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo;

- vtcortaunaY representa un enlace directo o un resto alquileno de C1-C4, -SO2-, -CO-, -O-, -S-, o -NR'-, en el que R' es un grupo alquilo de C1-C6; y

- vtcortaunaA2 es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo de C1-2 o fenilo.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que R2 es hidrógeno.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4-tio, halo-alquilo de C1-4, halo-alcoxi de C1-4, amino, mono(alquilo de C1-4)amino o di(alquilo de C1-4)amino.

5. Una composición según la reivindicación 4, en la que R3 es flúor, cloro, bromo, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, alquilo de C1-2-tio, halo-alquilo de C1-2, halo-alcoxi de C1-2, amino, mono(alquilo de C1-2)amino o di(alquilo de C1-2)amino.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R3 es hidrógeno o alquilo de C1-2.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que X es -CO- o -CO-NR', en el que R' representa hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C2.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R5 es un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros el cual está sustituido por un grupo hidroxialquilo de C1-C6 o un grupo -(alquilo de C1-C4)-X1-(alquilo de C1-C4)-X2-(alquilo de C1-C4), en el que X1 y X2 son como se definieron en la reivindicación 1.

9. Una composición según la reivindicación 8, en la que R5 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros el cual está sustituido por un sustituyente -CH2-OH o -(alquilo de C1-C4)-NR'-(alquilo de C1-C4)-S(O)2-(alquilo de C1-C4), en el que R' es hidrógeno o alquilo de C1-C2.

10. Una composición según las reivindicaciones 1-9, en la que A1 es un grupo arilo o heteroarilo.

11. Una composición según la reivindicación 10, en la que A1 es un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado con un grupo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros oxo sustituido.

12. Una composición según las reivindicaciones 1-11, en la que A1 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, halo-alquilo de C1-C4 y alcoxi de C1-C4.

13. Una composición según las reivindicaciones 1-12, en la que Y representa un enlace directo, un grupo alquileno de C1-C2, -SO2- o -O-.

14. Una composición según las reivindicaciones 1-13, en la que A2 es un grupo fenilo, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un grupo heterociclilo 5 ó 6 miembros o un grupo cicloalquilo de C3-C6.

15. Una composición según las reivindicaciones 1-14, en la que cuando A2 es un grupo heterociclilo está unido al resto Y vía un átomo de N.

16. Una composición según las reivindicaciones 1-15, en la que A2 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes los cuales se seleccionan de sustituyentes alquilo de C1-C4 y halógeno cuando A2 es un grupo heteroarilo o arilo y los cuales se seleccionan de sustituyentes alquilo de C1-C4, halógeno y oxo cuando A2 es un grupo carbocíclico o heterociclilo.

17. Una composición según las reivindicaciones 1-16, en la que A2 es un grupo piperazinilo, piridilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo, ciclopropilo, fenilo o S,S-dioxo-tiomorfolino, el cual está sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo de C1-C2.

18. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es un derivado de benzodiazepina de fórmula (Va):


en la que:

        - vtcortaunaX es -CO- o -CO-NH; y

        - vtcortaunaR5 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo un grupo furanilo, el cual está sustituido por -CH2-OH o -(alquilo de C1-C4)-N(CH3)-(alquilo de C1-C4)-SO2-(alquilo de C1-C4) o R5 representa -A1-Y-A2, en el que:

- vtcortaunaA1 es un resto fenilo, piridilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-(3H)-ona, el cual está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, halo-alquilo de C1-C2 y alcoxi de C1-C2;

- vtcortaunaY es un enlace directo, un grupo alquileno de C1-C2, -SO2- u -O-; y

- vtcortaunaA2 es un grupo piperazinilo, piridilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo, ciclopropilo, fenilo o S,S-dioxo-tiomorfolino, el cual está sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo de C1-C2.

19. Una composición según la reivindicación 1, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es:

6-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-benzamida;

(S)-2-Cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-4-fluoro-(2-oxo-5-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-benzamida;

(S)-5-Cloro-2-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-5-fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-pirrolidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-dimetilaminometil-furan-2-carboxílico;

(S)-4-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-piperidin-1-il-benzamida;

(S)-4-Fluoro-2-morfolino-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-4-Ciano-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-benzamida;

(S)-4-Ciano-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-piperidin-1-il-benzamida;

(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-benzamida;

(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-piperidin-1-il-4-trifluorometil-benzamida;

(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida;

(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-benzamida;

(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida;

(S)-2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-2-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-4-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-2-(1,1-Dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-6-metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-2-Cloro-6-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridina-1-carboxílico;

(S)-3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-4-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(piperidina-1-sulfonil)-benzamida;

(S)-3-(Morfolina-4-sulfonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-hidroximetil-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico;

(S)-2-Cloro-4-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(S)-2-Cloro-5-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-il)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-{[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-metil}-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-2-piridin-3-il-tiazol-4-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-2-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carboxílico;

(S)-3-Morfolin-4-ilmetil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-morfolin-4-ilmetil-isoxazol-3-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-3-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-2-metil-4-(morfolin-4-sulfonil)-furan-3-carboxílico;

(S)-6-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-3-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-morfolin-4-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico;

2-Morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;

(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-fenil-oxazol-4-carboxílico;

1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-fenoxi-fenil)-urea;

un N-óxido de cualquiera de los compuestos anteriores; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. Una composición según la reivindicación 1, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico o 2-cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición según la reivindicación 20, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-5-(1,1-dioxo-1?6-tiomorfolin-4-ilmetil)-furan-2-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente (a) es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,


en la que:

        - vtcortaunaX es H o alquilo de C1-6; estando dicho alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, OCOR4 o S(O)n-alquilo de C1-6;

        - vtcortaunaY es R4, NR4R5, NCOR4, =N-OR4, -CONHR4, COOR4, -OR4, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, en los que R4 y R5 son H o alquilo de C1-6;

        - vtcortaunaZ es CR6R7, en el que R6 y R7 son independientemente H, o alquilo de C1-6 lineal, ramificado o cíclico;

        - vtcortaunan es 1-6;

        - vtcortaunaR1 es CONR4R5, CO2R4 o alquilo de C1-6, dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con OR4 o NR8R9;

        - vtcortaunaR8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-6, SO2R5 o COR4;

        - vtcortaunaR2 se selecciona del grupo que consiste en NH2, CONR6R7, heteroarilo, alquenilo de C2-6, CO2R4, N=CPh2, C(=NH)NH2 y alquilo de C1-6; dicho alquilo opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, CN, NR10R11, OSO2R4 y OR4;

        - vtcortaunaR10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, ciclo alquilo de C3-6, CO2R4, COR4 y SO2R4;

        - vtcortaunaR3 se selecciona del grupo que consiste en (1) CO2R9; (2) alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con CN, OR4 o NR6R7; y (3) alquenilo de C2-6 sustituido con CN;

        - vtcortaunaQ es un miembro seleccionado del grupo que consiste en


         A es C o N, opcionalmente sustituido con H, halógeno, alquilo de C1-6 lineal, ramificado o cíclico, alquenilo de C2-6, CO2R4, arilo o cicloalquilo de C3-6. Cuando A es un átomo de carbono también puede estar opcionalmente sustituido por O o S vía un doble enlace;

         B es C o N; cuando B es C puede estar opcionalmente sustituido por H, alquilo de C1-6, NO2, CN, halógeno, COR4, COOR4, CONHR4C(=NH)NH2 o C(=NOH)NH2.

23. Una composición según la reivindicación 22, en la que el componente (a) es un compuesto de fórmula general (I) como se definió anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que al menos dos de R1, R2 y R3 son hidrógeno, y el otro es hidrógeno o -C(NH)-NH2 y/o -X-Y es H, o X es un grupo alquileno de C1-C6 el cual está sin sustituir o sustituido por un grupo hidroxi e Y es H, OH, CN, -NR'R'', -COR', -SO2R' o fenilo, en los que R' y R'' son los mismos o diferentes y representan un grupo alquilo de C1-C4 y/o Z es -CH2- y/o Q es un resto


en los que B es -CH- o -N-, A1 es -C(O)- o -NH- y A2 es -CH2-, -CHR' o -NR''-, en el que R' es un átomo de halógeno y R'' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, -SO2-(alquilo de C1-C6), -SO2-N(alquilo de C1-C6)2 o -(CO-NH)a-(alquilo de C1-C4)-fenilo, en el que a es 0 ó 1, el cual grupo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente hidroxi o ciano.

24. Una composición según las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,


en la que:

        - vtcortaunaL1 es -CH2- o -CHR2-CO-;

        - vtcortaunacada X es el mismo o diferente y es CH o N;

        - vtcortaunacada R1 es el mismo o diferente y es alquilo de C1-6, halógeno, hidroxi, fenilo o (CH2)m=NH2;

        - vtcortaunan es 1 ó 2;

        - vtcortaunaR2 es alcoxi de C1-6 o alcoxi de C1-6-fenilo;

        - vtcortaunaR3 es alquilo de C1-6;

        - vtcortaunaL2 es -CH2- o -NH-;

        - vtcortaunaY es alquilo de C1-6 o alquenilo de C1-6;

        - vtcortaunaZ es H, N(R4)2, -C(=O)-R5, -C(=CH2)-R5, -CH(OH)-R5, -CH(CH3)-R5, -CH(OCH3)-R5;

        - vtcortaunacada R4 es el mismo o diferente y es H, alquilo de C1-6;

        - vtcortaunaR5 es alquilo de C1-6-carbonilo, amino, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo; y

        - vtcortaunam = 1-6.

25. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es:

1-Ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona

{2-[2-(1,2-Dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina

{2-[2-(3-Yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina

1-Isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

1-(4-Hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

1-Isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

1-Etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

1-Etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

7-[2-(3-Isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo

5-{3-[1-(3-Metanosulfonil-propil)-1H-benzomidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo

Bencilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico

1-Metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

Dimetilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico

1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona

Bis(5-amidino-2-benzimidazolil)-metano

2-{2-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

26. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, {2-[2-(1,2-dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]etil}-dietil-amina, {2-[2-(3-yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-benzimidazol-1-il]etil}-dimetil-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

27. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, ó 1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

28. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente (a) está presente en una cantidad de 0,025% en peso a 10% en peso.

29. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente (b) está presente en una cantidad de 0,025% en peso a 10% en peso.

30. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usar en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

31. Uso de:

        (a)        un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 28; y

        (b)        un derivado de benzodiazepina definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,

en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o en la prevención de una infección por RSV.

32. Uso según la reivindicación 31, en el que el medicamento es una composición que se define en la reivindicación 28 ó 29.

33. Un producto, que comprende:

        (a)        un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 27; y

        (b)        un derivado de benzodiazepina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 21;

para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

34. Un producto según la reivindicación 33, para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento o la prevención de una infección por RSV.

35. Uso de un agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o en la prevención de una infección por RSV, por coadministración con un derivado de benzodiazepina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

36. Uso de un derivado de benzodiazepina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o en la prevención de una infección por RSV, por coadministración con agente inhibidor de la proteína de fusión del RSV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27.


 

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