Composición farmacéutica que comprende AVE0010 e insulina glargina.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 ó 2, comprendiendo

dicha composición farmacéutica

(a) desPro36Exendina-4(1-39)-L ys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(b) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que la concentración del compuesto (a) está en el intervalo de 33 - 44 μg/ml y en la que la concentración del compuesto (b) está en el intervalo de 57 - 66 U/ml y

en la que la composición se mezcla en el sitio en el día del tratamiento.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/058764.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BRUNINGSTRASSE 50 65929 FRANKFURT AM MAIN ALEMANIA.

Inventor/es: BECKER, REINHARD, DR., HAUCK,GERRIT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/50 (para aumentar o potenciar la actividad de la insulina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/28 (Insulinas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/26 (Glucagón)

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Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que comprende AVE1 e insulina glargina

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (a) desPro36Exendina-4(1-39)- Lys6-NH2 (AVE1, lixisenatida) o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la concentración del compuesto (a) está en el intervalo de 33 - 44 pg/ml y en la que la concentración del compuesto (b) está en el intervalo de 57 - 66 U/ml y en la que la composición se mezcla en el sitio en el día del tratamiento, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 ó 2. El alcance de la invención está limitado por las reivindicaciones adjuntas.

El documento DE 1 28 53 A1 describe una composición de una insulina en una concentración de 4 - 5 U/ml. También se describe una composición que comprende 1 - 5 U/ml de una insulina y 2 - 3 pg/ml de un agonista de GLP-1.

La insulina es un polipéptido que tiene 51 residuos de aminoácidos. La insulina consiste en la cadena A que tiene 21 residuos de aminoácidos y la cadena B que tiene 3 residuos de aminoácidos. Las cadenas se acoplan por 2 puentes disulfuro. Las formulaciones de insulina se han usado durante mucho tiempo para la terapia de diabetes mellitus tipo 1 y 2. Recientemente se han usado derivados de insulina y análogos de insulina.

Sin embargo, el control de la diabetes mellitus por insulina sola puede ser insuficiente y, por tanto, pueden requerirse medidas adicionales.

En la presente invención se evalúa la biodisponibilidad relativa de insulina glargina y AVE1 administradas por separado, pero simultáneamente, frente a administradas en mezclas. Además, se compara la actividad de la insulina glargina y AVE1 administradas por separado, pero simultáneamente, frente a administradas en mezclas como dosificación única subcutánea.

La insulina glargina y la lixisenatida son eficaces cuando se administran una vez al día, se administran subcutáneamente y comparten características fisicoquímicas similares, tales como buena solubilidad a pH bajo. Esto permitiría la preparación de una disolución en mezcla (mezclada en el sitio, mezclada en el dispositivo o premezclada) en la que la lixisenatida se mezclara con insulina glargina, de manera que inyecciones simultáneas separadas pueden sustituirse por una única inyección que administra ambos componentes como una formulación mezclada. Sin embargo, no está claro si una formulación combinada de lixisenatida e insulina glargina sería tan eficaz como las formulaciones separadas.

En la presente invención se evalúa la exposición y la actividad glucodinámica de una mezcla tal que consiste en una premezcla de insulina glargina/lixisenatida en comparación con la exposición y la actividad de ambos fármacos cuando se administran por separado.

Como se demuestra por los Ejemplos de la presente invención, la medicación combinada de insulina glargina y lixisenatida, administradas como una formulación mezclada en el sitio, logra una equivalencia farmacocinética y efecto glucodinámico comparable en comparación con la insulina glargina y la lixisenatida administradas por separado, pero simultáneamente. Por tanto, la presente invención demuestra que la insulina glargina y la lixisenatida pueden administrarse en una única formulación que tiene un efecto terapéutico equivalente en comparación con la administración de formulaciones separadas de insulina glargina y lixisenatida.

Un primer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende

(a) desPro36Exend¡na-4(1-39)-Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e

(b) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que la concentración del compuesto (a) está en el intervalo de 33 - 44 pg/ml y en la que la concentración del

compuesto (b) está en el intervalo de 57 - 66 U/ml y

en la que la composición se mezcla en el sitio en el día del tratamiento.

Se prefiere que en la composición farmacéutica la concentración de desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 esté en el intervalo de ,2 a 1, pg por U de insulina glargina, preferentemente ,25 a ,75 pg por U de insulina glargina.

El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE1, lixisenatida) es un derivado de Exendina-4. AVE1 se desvela como SEC ID N°: 93 en el documento WO 1/4156:

SEC ID N°: 1 AVE1 (44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 SEC ID N°: 2 Exendina-4 (39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2

Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden reducir la concentración de glucosa en sangre. El análogo de exendina AVE1 se caracteriza por la truncación del extremo C de la secuencia de exendina-4 nativa. AVE1

comprende seis residuos de lisina en el extremo C no presentes en la exendina-4.

En el contexto de la presente invención, AVE1 Incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El experto en la materia conoce sales farmacéuticamente aceptables de AVE1. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de AVE1 empleada en la presente invención es acetato.

AVE1 o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de 5 a15 pg por dosis o 15 a 45 pg por dosis.

En la presente invención, AVE1o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 5 a 15 pg o en el Intervalo de 15 a 45 pg.

La insulina glargina (Lantus) es Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana. En el contexto de la presente invención, la insulina glargina incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

La insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de 1 a 8 U por dosis, preferentemente 2 - 6 U por dosis.

En la presente invención, la insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 1 a 8 U, preferentemente 2 - 6 U por dosis.

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse parenteralmente, por ejemplo, mediante inyección (tal como por inyección intramuscular o subcutánea). Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo, las llamadas plumas que comprenden un cartucho que comprende el principio activo y una aguja de inyección.

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por una inyección por día (dosificación de una vez al día). La composición farmacéutica de la presente Invención puede proporcionarse en una composición líquida adecuada para administración parenteral.

Una composición líquida empleada en el presente documento puede tener un pH ácido o fisiológico. Un pH ácido está preferentemente en el intervalo de pH 1 - 6,8, pH 3,5 - 6,8, o pH 3,5 - 5. Un pH fisiológico está preferentemente en el intervalo de pH 2,5 - 8,5, pH 4, a 8,5, o pH 6, a 8,5. El pH puede ajustarse por un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (normalmente HCI) o base diluida farmacéuticamente aceptable (normalmente NaOH).

La composición líquida empleada en el presente documento puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado puede seleccionarse de fenol, m-cresol, alcohol bencílico y éster de ácido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es m-cresol.

La composición líquida empleada en el presente documento puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado puede... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 ó 2, comprendiendo dicha composición farmacéutica

(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 /y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(b) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que la concentración del compuesto (a) está en el intervalo de 33 - 44 pg/ml y en la que la concentración del

compuesto (b) está en el intervalo de 57 - 66 U/ml y

en la que la composición se mezcla en el sitio en el día del tratamiento

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 ó 2 por administración de una dosis de ,25 -1,5 U/kg de compuesto (b) y ,5 - ,5 pg/kg de compuesto (a).

3. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 2, en la que la composición se administra parenteralmente.

4. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en la que el sujeto que va a tratarse es un sujeto adulto.

5. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el sujeto que va a tratarse es obeso.

6. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 5, en la que el sujeto tiene un índice de masa corporal de al menos 3.

7. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la diabetes mellitus tipo 2 no está adecuadamente controlada con insulina sola.

8. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en la que el sujeto que va a tratarse tiene un valor de HbA1c en el intervalo del 7% al 1% o/y una concentración de glucosa en plasma en ayunas de al menos 7 mmol/L o/y glucosa en plasma postprandial de 2 horas de al menos 11,1 mmol/L.

9. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que se administra una dosis de ,4 U/kg de compuesto (b) y 2 pg de compuesto (a).