Una composición farmacéutica para administración por vía sublingual,

que comprende:

i) de 10 -15% en peso de ketorolaco o una sal del mismo,

ii) al menos 60% en peso de una mezcla ternaria constituida por:

40 - 50% en peso de lactosa,

5 - 8% en peso de sorbitol,

12 -14% en peso de celulosa,

iii) otros excipientes

Composición farmacéutica basada en ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uso del ketorolaco o sus sales en composiciones farmacéuticas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de ketorolaco o una de sus sales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para la preparación de una composición farmacéutica en comprimidos, para administración por vía sublingual, para acelerar la respuesta farmacéutica, especialmente la respuesta analgésica con el uso de ketorolaco.

Estado de la técnica

El ketorolaco es un medicamento inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, cuya fórmula es

conocido ampliamente por su acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética como se describe en la patente de Estados Unidos 4.089.969, en la que se usa la sal trometamol en su forma racémica.

En el estado de la técnica también se han descrito formulaciones farmacéuticas con acción analgésica y antipirética, que contienen la forma R, como se puede observar en el documento de patente EP 674511. Asimismo, se debería hacer hincapié en que ketorolaco se puede usar para la terapia en tratamientos de afecciones periodontales, como se describe en el documento de patente WO 91/13609, y para el tratamiento de carcinomas de células escamosas en la cavidad oral o de la orofaringe, como se describe en el documento de patente WO 96/28144.

En las diversas indicaciones citadas en la bibliografía, el ketorolaco se ha propuesto usando diversas vías de administración. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.089.969 sugiere la administración por vía oral, parenteral o tópica, en diversas formas farmacéuticas, particularmente en comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, lociones y ungüentos.

Sin embargo, el documento de patente WO 91/13609 sugiere la aplicación de ketorolaco mediante dentífricos, soluciones para enjuague bucal, atomizador para la cavidad oral o soluciones dentales. El último tipo de aplicación de ketorolaco también se sugiere en el documento de patente WO 96/28144.

La patente de EE.UU. 6.090.368 describe el atomizador nasal, mientras que el documento de patente WO 99/09954 describe un compuesto para administración tópica sobre la piel y el documento de patente EP 668759 describe la administración de ketorolaco por vía transdérmica.

La patente de EE.UU. 5.288.497 (STANLEY y col.) se refiere a composiciones y procedimientos de fabricación para producir composiciones de medicamento para uso en la administración por vía transmucosa de fármacos potentes de acción rápida, es decir, a través del tejido mucoso de la boca, la faringe y el esófago, con lo que se evitan los problemas tanto de la inyección como de la administración por vía oral. Tales composiciones y procedimientos son útiles en la administración de fármacos de una forma dosis-efecto, tal que se administre suficiente fármaco para producir el efecto deseado de forma precisa. La invención se refiere a una técnica de fabricación que permite la incorporación de agentes terapéuticos tanto lipófilos como no lipófilos en un material matriz aromatizado que se puede disolver e incluir la mezcla de matriz en un dispositivo o recipiente. La presente invención no se basa en el material de matriz, sino en excipientes esenciales constituidos por mezclas ternarias de lactosa/sorbitol/celulosa que transportarán una medicina que será absorbida por la mucosa bucal, con lo que el alcance de la presente invención no es el mismo que el de la patente de EE.UU. 5.288.497.

En algunas realizaciones de dicha patente de EE.UU. 5.288.497, se combinan potentes componentes de confitería específicos con el fin de que la mezcla forme una masa sólida integral. Estos componentes pueden incluir, por ejemplo, azúcar de confitería compresible sorbitol, manitol y maltodextrina. Pero esta mezcla (sorbitol, manitol y maltodextrina) se usa sólo como agentes edulcorantes. En la presente invención, los excipientes de la mezcla ternaria son, única y exactamente, lactosa/sorbitol/celulosa y se usan como diluyentes en proporciones específicas tales que les permiten pasar a través de la mucosa a la velocidad deseada. De nuevo el alcance no es el mismo.

Aún en otras realizaciones de la patente de EE.UU. 5.288.497, se pueden combinar agentes terapéuticos con hidrogeles o gelatinas para formar un sistema de liberación de fármaco que se puede disolver. La presente solicitud no usa este mecanismo para la liberación de fármaco.

La patente de EE.UU. 5.288.497 requiere, por lo general, altas temperaturas para formar una matriz de caramelo fundido y que puede provocar la degradación de algunos fármacos. Este problema se evita con la presente invención debido a que no usa este mecanismo para la liberación del fármaco.

Haciendo referencia ahora a la patente de EE.UU. 5.626.838 (CAVANAUGH, JR), ésta se refiere a procedimientos y composiciones para la prevención o tratamiento de carcinomas de células escamosas primarios y/o recurrentes de la cavidad oral o de la orofaringe, que comprende la administración por vía tópica en la cavidad oral o la orofaringe de una composición que proporciona de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,2% en peso de ketorolaco a la cavidad oral o la orofaringe, sola o como adyuvante para terapia por cirugía y/o radiación.

Un aspecto de la patente de EE.UU. 5.626.838 son composiciones que comprenden una cantidad segura y efectiva, preferentemente de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5%, y un vehículo para vía tópica, oral, farmacéuticamente aceptable. Vehículo para vía tópica, oral se refiere a un vehículo para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), seleccionado del grupo que consiste en aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam, flurbiprofeno, meclofenamato sódico, ketoprofeno, tenidap, tebufelona, ketorolaco, y mezclas de los mismos, que da lugar a una composición que se administra por vía tópica en la cavidad oral, se mantiene ahí durante un periodo de aproximadamente 15 segundos a aproximadamente 10 minutos, y luego es expectorado en gran medida más que deglutado. Tales composiciones se encuentran en la forma de una pasta de dientes, enjuagues bucales, atomizadores bucales, soluciones dentales y similares y comprenden de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,2% en peso de ketorolaco y está libre de ácido hialurónico. De este modo, a la vista de las formulaciones anteriormente citadas, las formulaciones son muy distintas, bien cualitativa o cuantitativamente, y el alcance no es el mismo.

En lo que respecta a la patente de EE.UU. 6.685.951 (CUTLER), se refiere a un procedimiento de tratamiento de la migraña que comprende: la aplicación de un atomizador o un aerosol para la mucosa sublingual de un paciente en el que dicho atomizador o aerosol comprende un ingrediente activo y uno o más ingredientes inactivos, en el que dicho ingrediente activo es dihidroergotamina (DHE) y en el que al menos uno o más de dichos ingredientes inactivos se selecciona del grupo que consiste en ciclodextrinas, dextranos, alcoholes de azúcares y mezclas de los mismos.

En una realización de la patente de EE.UU. 6.685.951, se contempla que DHE se combine con ingredientes inactivos. Se contempla también que otros ingredientes activos, como analgésicos o anestésicos además de DHE, se puedan añadir a la preparación farmacéutica.

En una realización determinada se contemplan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en una realización preferida se administra el agente ketorolaco trometamina o diclofenaco. Estos otros ingredientes activos se administran en combinación con la dosis sublingual de DHE. Tal administración conjunta puede ser sublingual, oral, rectal, bucal, inyectable, nasal, etc. Sin embargo la patente de invención de EE.UU. 6.685.951 no hace mención a si la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos es la misma forma de dosificación que la DHE. La invención define que estos fármacos se administran bien simultáneamente o bien secuencialmente con DHE. El ejemplo no describe fármacos antiinflamatorios no esteroideos en la misma formulación.

En otra realización se contempla por parte de la patente de EE.UU. 6.685.951 que el vehículo usado puede comprender azúcar, manitol y lactosa, y se cita también que se puede usar una variedad de polímeros como agentes de promoción de bio/mucoadhesión,...

1. Una composición farmacéutica para administración por vía sublingual, que comprende: