Composición de inmunoglobulina intravenosa.

Un procedimiento de preparación de una composición concentrada de inmunoglobulinas que tiene un título de anticuerpos igual o superior a 1:

60.000.000, según se determina por ELISA, para tratar a sujetos vacunados contra, o infectados con, un microorganismo patógeno, que comprende:

(a) seleccionar donaciones de sangre o de plasma obtenidas de una población de individuos previamente revacunados contra uno o más antígenos asociados al microorganismo patógeno;

(b) determinar el nivel de anticuerpos específicos inmunorreactivos con dicho microorganismo patógeno mediante un inmunoensayo ELISA en dichas donaciones de sangre o de plasma de dichos individuos para identificar a individuos con título muy alto que tienen un título muy alto de dichos anticuerpos específicos;

(c) combinar sangre o componentes de la sangre que comprenden inmunoglobulinas sólo de dichos individuos con título muy alto, y

(d) purificar y/o concentrar el producto de la etapa (c), para obtener una composición concentrada de inmunoglobulinas,

en el que dichos individuos con título muy alto son los que dan la mayor respuesta y que constituyen el 10-15% de dicha población revacunada de a), en el que dicho microorganismo patógeno es un virus de la vaccinia.

Composición de inmunoglobulina intravenosa Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición de inmunoglobulina intravenosa, a un procedimiento para su 5 preparación, a formas de productos que la contienen y a usos terapéuticos de la composición.

Antecedentes de la invención La vacuna de la viruela contiene virus de la vaccinia vivo, un virus de la familia de Ortopoxvirus que está estrechamente relacionado con el virus de la variola, el agente que causa la viruela. Los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna de la vaccinia presentan protección cruzada para otros ortopoxvirus. Aunque no se ha demostrado nunca la eficacia de la vaccinia en pruebas controladas, los estudios epidemiológicos sí mostraron un mayor nivel de protección frente a la viruela, que persiste durante 5 años o menos tras la vacunación primaria, y una inmunidad substancial, aunque decreciente, que puede persistir durante más de 10 años. Los niveles de anticuerpos tras la revacunación pueden permanecer elevados durante más tiempo, confiriendo un mayor período de inmunidad que el que se produce únicamente tras la vacunación primaria.

Para la mayoría de las personas, la vacuna de la vaccinia es segura y efectiva. En una persona no inmune que no está inmunocomprometida, la respuesta esperada a la vacunación primaria es el desarrollo de una pápula en el sitio de vacunación 2-5 días después de la administración percutánea de la vacuna de la vaccinia. La pápula se vuelve vesicular y luego pustular y alcanza su tamaño máximo en 8-10 días. La pústula se seca y forma una costra, que se separa en 14-21 días después de la vacunación, dejando una cicatriz.

La mayoría de las personas experimentan reacciones normales, típicamente leves, a la vacuna, como hinchazón y sensibilidad de los nódulos linfáticos regionales, fiebre, erupciones eritematosas o de urticaria e inoculación accidental. La mayoría de éstos se resuelven sin ningún tratamiento.

Algunas personas pueden experimentar reacciones moderadas o severas, que pueden requerir atención médica. Estas complicaciones son raras, pero se producen al menos 10 veces con más frecuencia entre los vacunados por

primera vez que entre los revacunados y son más frecuentes entre niños menores de un año y sujetos inmunocomprometidos que entre niños de más edad y adultos. En el pasado, entre 14 y 52 sujetos por millón de personas vacunadas por primera vez experimentaban reacciones potencialmente mortales.

Las siguientes complicaciones de la vacunación con vaccinia requieren atención médica:

Eczema vacunal: Erupciones cutáneas serias causadas por infección extendida de la piel. Se produce en pacientes con historia de eczema o dermatitis atópica. Las lesiones comienzan a aparecer en sitios distantes a medida que el virus se propaga por el organismo. Normalmente, la enfermedad es leve y autolimitante, pero puede ser grave o fatal. Los casos más serios entre los receptores de la vacuna se producen entre los vacunados por primera vez y son independientes de la actividad del eczema subyacente. Vaccinia progresiva (o vaccinia necrosum) : Infección progresiva de la piel con necrosis tisular progresiva. La lesión puede progresar durante meses y se pueden desarrollar lesiones secundarias en cualquier otro lugar del cuerpo. La infección es más común en vacunados por primera vez, sujetos inmunocomprometidos y niños y es frecuentemente fatal. La aparición de esta complicación estaba influenciada por la cepa del virus vacunal y era mayor en Europa que en los EE.UU. Vaccinia generalizada: Se caracteriza por una erupción maculopapular eritematosa difusa indiscriminadamente dispersa por el cuerpo. Las pápulas se convierten en vesículas y se curan en un plazo de 15 días. Se piensa que la vaccinia generalizada se produce como resultado de diseminación circulatoria del virus en individuos normales. La irregularidad de las lesiones y el sistema inmunitario sano de los pacientes afectados diferencian esta enfermedad de la erupción eritematosa y la vaccinia accidental.Encefalitis posvacunal: Inflamación del cerebro. Ésta es una complicación rara y seria y aún se desconoce su 45 relación con el virus de la vaccinia. La encefalitis que se produce en niños menores de 2 años se caracteriza por un período de incubación de 6-10 días y se asocia a cambios degenerativos en las células ganglionares, hemorragia perivascular e hiperemia generalizada del cerebro. Los síntomas son los mismos que los asociados a la encefalitis general, incluyendo presión intracraneal, mielitis, convulsiones y parálisis muscular. Una segunda forma de la enfermedad se produce en niños de más edad y adultos. Ésta se caracteriza por un período de 50 incubación de 11-15 días y se asocia a signos de una respuesta alérgica con desmielinización perivascular. La aparición de esta complicación estaba influenciada por la cepa del virus vacunal y era mayor en Europa que en los EE.UU.

Dos efectos adversos emergentes potencialmente fatales de la vacunación contra la viruela son la miopericarditis y los episodios cardíacos isquémicos. Los pacientes que experimentan enfermedad cardíaca después de la 55 vacunación refieren falta de aire, palpitaciones y dolor de pecho. La muerte por infarto de miocardio es una marcada posibilidad.

En base a la experiencia pasada, se estima que entre 1 y 2 personas de cada millón de personas vacunadas pueden morir como resultado de reacciones mortales a la vacuna.

Más aún, los sujetos con sistemas inmunitarios debilitados o ciertas afecciones cutáneas tienen más probabilidad de sufrir reacciones severas y son, por lo tanto, excluidos de la vacunación con vaccinia, a menos que hayan estado expuestos al virus de la viruela.

La inmunoglobulina intravenosa (IVIg) es un producto médico bien conocido, que consiste en una solución de inmunoglobulina inespecífica obtenida combinando plasma de una pluralidad de individuos. La inmunoglobulina de la vaccinia (VIG) es una solución de inmunoglobulinas obtenidas de plasma recogido de sujetos que fueron vacunados con la vacuna de la viruela. La solución, por lo tanto, contiene un título relativamente alto de anticuerpos antivaccinia.

La preparación de VIG comúnmente utilizada era un producto intramuscular (im) (VIG-IM) y era producida por Baxter Healthcare Corporation en los 90. Como contenía una gran proporción de proteínas agregadas, se administraba únicamente por vía intramuscular y no se podía utilizar intravenosamente (iv) . Dado que los donantes de plasma no son seleccionados en cuanto a niveles elevados de anticuerpos antivaccinia, la eficacia del tratamiento con VIG es limitada y se necesitan grandes volúmenes o múltiples inyecciones para alcanzar un nivel efectivo.

En general, se inyectaba una dosis inicial de 0, 6 ml/kg de peso corporal (aproximadamente 100 mg/kg = !7 g/tratamiento para un adulto) intramuscularmente y se determinaba la administración posterior por el curso de la enfermedad. En la complicación grave de la vaccinia, tal como los casos de eczema vacunal y vaccinia progresiva, se usaban 1-10 ml/kg. Estas grandes dosis son divididas en unidades más pequeñas e inyectadas intramuscularmente en múltiples sitios separadas a lo largo del tiempo.

Después de la reciente amenaza de ataque bioterrorista, se ha hecho un importante esfuerzo por producir VIG para administración intravenosa (VIG-IV) . Se pueden adquirir preparaciones de VIG-IV (C-VIG; Cangene, AcambisBaxter; Dyn port) . No se está desarrollando actualmente ningún producto similar en la UE. El tratamiento con VIG-IV requiere cuidado médico y, por lo tanto, debe ser administrado dentro del marco de un centro médico.

La VIG ha estado indicada para implante accidental que conlleve lesiones extensas, eczema vacunal (EV) , vaccinia generalizada (VG) y vaccinia progresiva (VP) . No se recomienda la VIG para casos leves de implante accidental, vaccinia generalizada leve o limitada, eritema multiforme o encefalitis posvacunación. La VIG puede también ser útil en el tratamiento de la vaccinia ocular que se produce como resultado de un implante accidental. Cuando hay presencia de vaccinia ocular con queratitis, la consideración de la VIG debería incluir el posible mayor riesgo de cicatrización de la córnea.

Se sugirió que la inmunoglobulina de la vaccinia también tiene valor en la profilaxis postexposición de la viruela cuando se da dentro de la primera semana tras la exposición y concurrentemente con vacunación. La vacunación sola está recomendada para quienes no tienen contraindicaciones para la vacuna, a menos que haya transcurrido más de una semana desde la exposición. En este momento, se recomienda la administración de ambos productos,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de una composición concentrada de inmunoglobulinas que tiene un título de anticuerpos igual o superior a 1:60.000.000, según se determina por ELISA, para tratar a sujetos vacunados contra,

o infectados con, un microorganismo patógeno, que comprende:

(a) seleccionar donaciones de sangre o de plasma obtenidas de una población de individuos previamente revacunados contra uno o más antígenos asociados al microorganismo patógeno;

(b) determinar el nivel de anticuerpos específicos inmunorreactivos con dicho microorganismo patógeno mediante un inmunoensayo ELISA en dichas donaciones de sangre o de plasma de dichos individuos para identificar a individuos con título muy alto que tienen un título muy alto de dichos anticuerpos específicos;

(c) combinar sangre o componentes de la sangre que comprenden inmunoglobulinas sólo de dichos individuos con título muy alto, y

(d) purificar y/o concentrar el producto de la etapa (c) , para obtener una composición concentrada de inmunoglobulinas,

en el que dichos individuos con título muy alto son los que dan la mayor respuesta y que constituyen el 10-15% de 15 dicha población revacunada de a) , en el que dicho microorganismo patógeno es un virus de la vaccinia.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, que además comprende la etapa de alicuotar la composición concentrada de inmunoglobulinas en una forma de dosificación unitaria de poco volumen que contiene menos de 10 ml.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha forma de dosificación unitaria de poco volumen 20 comprende un vial o una jeringa precargada.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición concentrada de inmunoglobulinas contiene de un 8 a un 12%, o un 10%, de proteína.

5. Una composición de inmunoglobulina preparada según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el título de anticuerpos específicos de la composición es al menos 10 veces superior al título de

anticuerpos específicos de un pool de donaciones de sangre o de plasma no seleccionadas obtenidas de la población de individuos previamente revacunados contra uno o más antígenos asociados al microorganismo patógeno de la etapa a) , y en en la que el título de anticuerpos de la composición es igual o superior a 1:60.000.000, determinado por ELISA.

6. La composición de inmunoglobulinas según la reivindicación 5, que tiene menos de un 3% de contenido en 30 agregados proteicos.

7. La composición de inmunoglobulinas según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que dichos anticuerpos específicos son anticuerpos antivaccinia.

8. La composición de inmunoglobulinas según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende de un 8 a un 12%, o un 10%, de proteína.

9. Un vial o una jeringa precargada que contiene menos de 10 ml de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en el tratamiento o el mejoramiento de los síntomas asociados a una reacción adversa a la vacunación contra un microorganismo patógeno, en la que dicho microorganismo patógeno es un virus de la vaccinia.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, que comprende anticuerpos específicos antivaccinia para su uso en el tratamiento o la prevención de la infección de la viruela.