Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB.

Una composición líquida para proporcionar una anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto,

composición que comprende bupivacaína como anestésico, acetato-isobutirato de sacarosa como vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable y alcohol bencílico como disolvente para dicho vehículo, en la que la bupivacaína está presente en una cantidad del 20 al 10 % en peso con respecto al peso total de la composición.

Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB 5 CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere en general al campo de sistemas de suministro controlado, y más en particular sistemas de suministro controlado que contienen un agente activo que es capaz de proporcionar un efecto anestésico localizado, en el que los sistemas son adecuados para su uso en relación con tratamientos quirúrgicos y 10 médicos, y como medicamentos para su uso en procedimientos de recuperación postoperatorios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los sistemas biodegradables de suministro controlado de agentes activos son bien conocidos en la técnica. Los 15 vehículos biodegradables para suministro de fármacos son útiles porque eliminan la necesidad de retirar el dispositivo con el fármaco agotado.

Los materiales de vehículos más comunes usados para sistemas de suministro controlado son polímeros. El campo de los polímeros biodegradables se ha desarrollado rápidamente desde que la síntesis y biodegradabilidad de 20 poliácido láctico fue referida por Kulkarnl y col. (1966) Arch. Surg. 93:839. Entre los ejemplos de otros polímeros que se han comunicado como útiles como material de matriz para sistemas de suministro controlado se incluyen polianhídridos, poliésteres tales como poliglicolida y polilactida-co-glicolida, poliaminoácidos tales como polilisina, polímeros y copolímeros de polióxido de etileno, polióxido de etileno con terminación de acrílico, poliamidas, poliuretanos, poliortoésteres, poliacrilonitrilos y polifosfacenos. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.° 4 25 891 225 y 4 906 474 (polianhídridos); 4 767 628 (polilactida, poliácido láctico-co-glicólico); 4 530 840 (polilactida, poliglicolida y copolímeros); y 5.234.520 (polímeros biodegradables para suministro controlado en el tratamiento de enfermedad periodontal).

Los materiales degradables de origen biológico son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, gelatina reticulada. El 30 ácido hialurónico ha sido reticulado y usado como un polímero degradable con capacidad de hinchamiento para aplicaciones biomédicas (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4 957 744 y Della Valle y col. (1991) Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735).

También se han desarrollado hidrogeles biodegradables para su uso en sistemas de suministro controlado y sirven 35 como vehículos de materiales biológicamente activos tales como hormonas, enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos y suspensiones celulares. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 5 149 543.

Las composiciones de hidrogeles se usan también comúnmente como sustratos para cultivos celulares y tisulares, materiales de impresión para prótesis, materiales para vendaje de heridas, o como materiales de fase sólida en 40 aplicaciones de exclusión por tamaños o cromatografía de afinidad. Por ejemplo, se han usado composiciones de hidrogel de agarosa derivadas y/o deformadas no porosas en procedimientos de cromatografía líquida de alto rendimiento y cromatografía de afinidad (Li y col. (1990) Preparative Biochem. 20:107-121), y se han usado perlas de hidrogel de agarosa superporosas como soporte en cromatografía de interacción hidrófoba (Gustavsson y col. (1999) J. Chromatography 830:275-284).

Muchos sistemas de dispersión están también actualmente en uso como vehículos de sustancias, en particular compuestos biológicamente activos. Los sistemas de dispersión usados para formulaciones farmacéuticas y cosméticas pueden clasificarse como suspensiones o emulsiones. Las suspensiones están formadas por partículas sólidas cuyo tamaño está comprendido entre algunos nanómetros y cientos de micrómetros, dispersados en un 50 medio líquido usando agentes de suspensión. Las partículas sólidas incluyen microesferas, microcápsulas y nanoesferas. Las emulsiones son generalmente dispersiones de un líquido en otro estabilizadas por una película interfacial de emulsionantes tales como tensioactivos y lípidos. Las formulaciones de las emulsiones incluyen emulsiones de agua en aceite y de aceite en agua, emulsiones múltiples, microemulsiones, microgotículas y liposomas. Las microgotículas son vesículas de fosfolípido unilaminar que consisten en una capa esférica de lípidos 55 con una fase oleosa en su interior como, por ejemplo, las descritas en las patentes de EE.UU. n.° 4 622 219 y 4 725 442. Los liposomas son vesículas de fosfolípidos preparadas mediante la mezcla de lípidos polares insolubles en agua con una solución acuosa. La entropía desfavorable provocada por la mezcla del lípido insoluble en el agua produce una estructura altamente ordenada de membranas cerradas concéntricas de fosfolípido con solución acuosa atrapada.

Se ha descrito una serie de sistemas para formar un implante in situ. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 4 938 763 describe un procedimiento para formar un implante disolviendo un polímero termoplástico no reactivo insoluble en agua en un disolvente biocompatible soluble en agua para formar un líquido, colocando el líquido dentro del 5 organismo, y permitiendo que el disolvente se disipe para producir un implante sólido. La solución de polímero puede colocarse en el organismo por medio de una jeringa. El implante puede adoptar la forma de la cavidad que lo rodea. Alternativamente, un implante puede formarse a partir de polímeros oligoméricos líquidos reactivos que no contienen disolvente y que se curan en su lugar para formar sólidos, habitualmente con la adición de un catalizador de curado.

En la técnica se ha descrito una serie de sistemas poliméricos de suministro controlado para el suministro de anestésicos locales. Aunque dichos sistemas poliméricos de suministro pueden proporcionar propiedades adecuadas de liberación controlada para el anestésico y superar además las desventajas asociadas con la inyección de anestésicos (por ejemplo, dispersión lejos del punto objeto, entrada en el torrente sanguíneo y toxicidades 15 sistémicas), es difícil superar ciertas desventajas asociadas con los sistemas poliméricos, tales como incapacidad para evitar la liberación rápida sistémica inicial del anestésico o necesidad de proporcionar agentes potenciadores con el fin de superar una liberación demasiado escasa del anestésico desde los sistemas.

El documento US-2004/101 557 se refiere a composiciones no poliméricas que forman materiales líquidos de alta 20 viscosidad para el suministro de sustancias biológicamente activas de una forma controlada.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan sistemas de suministro controlado no polimérico para la administración de un agente anestésico de 25 interés. Así un objeto de la presente invención es proporcionar un sistema de suministro controlado de larga acción que libera un anestésico durante un periodo de tiempo prolongado, suficiente para proporcionar un efecto anestésico local en un sitio de administración durante al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente de 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente de 48 a 72 horas después de la administración. También es un objeto de la presente 30 invención que la liberación del agente anestésico activo desde la composición anestésica de larga acción tenga lugar sin una liberación rápida inicial.

Un objeto más en particular de la presente invención es proporcionar una composición que contiene un anestésico y un vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable. El vehículo no polimérico controla la liberación del 35 anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por una anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto sin una liberación rápida inicial y con una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente de 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al menos aproximadamente de 48 a 72 horas después de la administración.

En un aspecto de la invención, el vehículo no polimérico es suficiente para proporcionar un perfil de liberación controlada de primer orden del anestésico o un perfil de liberación de orden seudocero del anestésico. En una realización preferida, el anestésico es bupivacaína en forma de base libre. En otras realizaciones, la composición es capaz de proporcionar una concentración de plasma media prolongada en estado estable (Css) del anestésico de al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un periodo de al menos aproximadamente 24 horas cuando la 45 composición se administra por vía subcutánea, preferentemente al menos aproximadamente 250 pg/ml, o al menos aproximadamente 300 ng/ml, o al... [Seguir leyendo]

1. Una composición liquida para proporcionar una anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto, composición que comprende bupivacaína como anestésico, acetato-isobutirato de

sacarosa como vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable y alcohol bencílico como disolvente para dicho vehículo, en la que la bupivacaína está presente en una cantidad del 20 al 10 % en peso con respecto al peso total de la composición.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la bupivacaína está presente en forma 10 de base libre.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho vehículo está presente en una cantidad del 75 al 25 % en peso con respecto al peso total de la composición.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho

disolvente está presente en una cantidad del 55 al 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho disolvente está presente en una cantidad del 50 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición.

6. Uso de bupivacaína como anestésico, acetato-isobutirato de sacarosa como vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable y alcohol bencílico como disolvente para dicho vehículo para la preparación de una composición líquida para proporcionar anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto, en la que la bupivacaína está presente en una cantidad del 20 al 10 % en peso con respecto al peso total de la

composición.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición se administra a una herida quirúrgica

y preferentemente en la que dicha composición se administra en y/o adyacente a la herida.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que dicha composición se administra por vertido.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho sujeto es un

paciente humano que ha sido sometido a una reparación quirúrgica de una hernia inguinal.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicha composición se usa

para tratar un dolor postoperatorio que acompaña a una intervención médica.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha composición se usa para tratar un dolor postoperatorio que acompaña a una apendicectomía.

12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la bupivacaína está presente en forma de base libre.

13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que dicho vehículo está 45 presente en una cantidad del 75 al 25 % en peso con respecto al peso total de la composición.

14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en el que dicho disolvente está presente en una cantidad del 55 al 10 % en peso con respecto al peso total de la composición.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho disolvente está presente en una cantidad del

al 15 % en peso con respecto al peso total de la composición.