COMPLEJOS CRISTALINOS DE 2-FUROATO DE FLUTICASONA.
Un complejo cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB03/00478.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE, GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN.
Inventor/es: MILLAN, MICHAEL, JOHN, GLAXOSMITHKLINE, THEOPHILUS, ANDREW LEWIS, GLAXOSMITHKLINE, BIGGADIKE, KEITH GLAXOSMITHKLINE, COOTE,STEVEN JOHN C/O GLAXOSMITHKLINE, CRAIG,ANDREW GLAXOSMITHKLINE, CROWE,DAVID MALCOLM GLAXOSMITHKLINE, JACEWICZ,VICTOR WITOLD C/O GLAXOSMITHKLINE, NICE,ROSALYN KAY C/O GLAXOSMITHKLINE, NOGA,BRIAN C/O GLAXOSMITHKLINE, SEAGER,JOHN FREDERICK C/O GLAXOSMITHKLINE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07J31/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de azufre que no pertenecen a un heterociclo.
Clasificación PCT:
- A61K31/56 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen el sistema cíclico del ciclopenta[a]hidrofenantreno; Sus derivados, p. ej. esteroides.
- A61P5/44 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07J31/00 C07J […] › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de azufre que no pertenecen a un heterociclo.
Clasificación antigua:
- A61K31/56 A61K 31/00 […] › Compuestos que contienen el sistema cíclico del ciclopenta[a]hidrofenantreno; Sus derivados, p. ej. esteroides.
- A61P5/44 A61P 5/00 […] › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07J31/00 C07J […] › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de azufre que no pertenecen a un heterociclo.
Fragmento de la descripción:
Complejos cristalinos de 2-furoato de fluticasona.
La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/958050 presentada el 2 de octubre de 2001, que está basada en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT.GB01.03495 presentada el 3 de agosto de 2001, que reivindica prioridad respecto a la Solicitud de Patente del Reino Unido Nº GB 0019172.6 presentada el 5 de agosto de 2000.
La presente invención se refiere a un nuevo complejo cristalino que contiene un compuesto anti-inflamatorio y anti-alérgico de la serie del androstano, y a procedimientos para su preparación. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que contienen el complejo y a estos complejos para usos terapéuticos, particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.
Los glucocorticoides que tienen propiedades anti-inflamatorias se conocen y se usan ampliamente para el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como asma y rinitis. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4335121 desvela S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, ha estado limitado en algunos lugares debido a preocupaciones sobre los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se temen con los glucocorticoides incluyen supresión del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en ancianos, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos glucocorticoides tienen también trayectorias metabólicas complejas en las que la producción de metabolitos activos puede hacer que la farmacodinámica y la farmacocinética de dichos compuestos sea difícil de entender. Aunque los esteroides modernos son muchos más seguros que los introducidos originalmente, sigue siendo un objeto de investigación producir nuevas moléculas que tengan propiedades anti-inflamatorias excelentes, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas excelentes, con un perfil de efectos secundarios atractivo y con un régimen de tratamiento conveniente.
En nuestra solicitud PCT.GB.01.03495 (documento WO-A-02/12265, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud), los inventores han identificado un nuevo compuesto glucocorticoide que satisface sustancialmente estos objetivos.
Los inventores han identificado ahora un nuevo complejo cristalino del nuevo compuesto glucocorticoide.
De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un complejo cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I)
en la que la red cristalina se estabiliza por la presencia de una molécula huésped como se define en el presente documento, caracterizado porque el complejo cristalino es de un grupo espacial P212121 que tiene dimensiones de la celdilla unitaria de aproximadamente 12,1
La naturaleza de la red cristalina puede verse haciendo referencia a la Figura 1, que muestra la disposición espacial de 4 moléculas de esteroide y 4 huéspedes dentro de una sola celdilla unitaria para dos complejos ejemplares y la Figura 2A y la Figura 2B que muestran el detalle de la disposición espacial entre el esteroide y la molécula huésped para los dos mismos complejos ejemplares.
Los inventores han determinado los perfiles de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para un gran número de complejos de acuerdo con la invención. Estos perfiles de XRPD son también, aparentemente, característicos de los complejos cristalinos de acuerdo con la invención. En particular, presentan una o más de las siguientes 5 características cuando se determinan a temperatura ambiente (por ejemplo, a aproximadamente 295 K):
(a) Un pico en el intervalo de aproximadamente 7,8-8,2; y
(b) Un pico en el intervalo de aproximadamente 8,8-9,6; y
(c) Un pico en el intervalo de aproximadamente 10,5-11,1
(d) Un pico en el intervalo de aproximadamente 15,0-15,9
(e) Un pico, asociado a menudo (aunque no siempre) con un par de picos, en el intervalo de aproximadamente 21,2-21,8.
Típicamente presentan 2 o más, típicamente 3 o más de las 5 características anteriores, especialmente 4 y particularmente las 5 características anteriores en su totalidad.
Los perfiles de XRPD de los complejos de la invención, cuando son cristalográficamente puros, presentan también preferentemente una o más de las siguientes 2 características, cuando se determinan a temperatura ambiente (por ejemplo, a aproximadamente 295 K):
(a) Ausencia de un pico a aproximadamente 7 (por ejemplo, a aproximadamente 6,8-7,4) que está asociado con el perfil de la Forma 1, 2 y 3 no solvatada de los polimorfos y presenta una intensidad particularmente alta en las Formas 2 y 3;
(b) Ausencia de un pico a aproximadamente 11,5 (por ejemplo, a aproximadamente 11,3-11,7) que está asociado con el perfil de la Forma 1 no solvatada del polimorfo (todas las figuras están en grados 2Theta).
Preferentemente, se presentan ambas características.
El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbotioico.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones del mismo tienen efectos anti-inflamatorios o anti-alérgicos potencialmente beneficiosos, particularmente tras la administración tópica demostrados, por ejemplo, por su capacidad de unirse al receptor glucocorticoide y suscitar una respuesta a través de ese receptor, con un efecto de larga duración. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) y las composiciones del mismo son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en terapia de una vez al día.
El grupo espacial P212121 se caracteriza por ángulos de 90º presentes en cada uno de los tres ejes.
Los inventores han descubierto que el compuesto de fórmula (I) puede formar un complejo cristalino con un grupo espacial, dimensiones de la celdilla unitaria y estructura cristalina características, como se pone de manifiesto por difracción de rayos X con un intervalo muy amplio de moléculas huésped, como se define en el presente docu-mento.
La molécula huésped como se define en el presente documento, preferentemente, tiene un peso molecular relativo en el intervalo de 16 a 150, más preferentemente de 16 a 100, especialmente de 40 a 100. Preferentemente, la molécula huésped es un líquido a temperatura y presión ambiente (por ejemplo, 295 K, 1,013 x 105 Pa). Se incluyen también las sustancias que son sólidos a temperatura y presión ambiente.
La molécula huésped como se define en el presente documento, preferentemente, contiene un resto capaz de actuar como un aceptor del enlace de hidrógeno. Los ejemplos de restos capaces de actuar como un aceptor del enlace de hidrógeno incluyen grupos carbonilo, sulfóxido, éter, -OH y amina (ya sean grupos amina secundaria o terciaria), restos que pueden formar parte de un grupo ácido carboxílico, éster o amida. Los estudios cristalográficos han demostrado que un aceptor del enlace de hidrógeno en el huésped es capaz de interaccionar con el átomo de hidrogeno del hidroxi C11 en el compuesto de fórmula (I), ayudando de esta manera a la estabilización de la red cristalina (véase, en particular, la Figura 2A y la Figura 2B). No se descarta que, en algunos casos, un donador de enlace de hidrógeno en el huésped (por ejemplo, el átomo de hidrógeno de un resto -OH) pueda ser capaz de interaccionar con el aceptor del enlace de hidrógeno en el compuesto de fórmula (I), ayudando de esta manera a la estabilización de la red cristalina.
Las moléculas huésped de acuerdo con la presente invención se eligen entre los siguientes disolventes:
dimetil acetamida, N-metil-2-pirrolidinona,
ciclopentanona,
Reivindicaciones:
1. Un complejo cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I):
en la que la red cristalina se estabiliza mediante la presencia de una molécula huésped, caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial P212121 que tiene dimensiones de la celdilla unitaria de aproximadamente 12,1
2. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es etanol.
3. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es propan-1-ol.
4. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es 1,4-dioxano.
5. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es formiato de etilo.
6. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es ácido acético.
7. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es dimetilacetamida.
8. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es N-metil-2-pirrolidinona.
9. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es dimetilsulfóxido.
10. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es ciclopentanona.
11. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es agua.
12. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es acetato de metilo.
13. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es
14. Un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la proporción en términos molares de compuesto de fórmula a molécula huésped (I) es 1:2,0 a 1:0,3.
15. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con otro agente terapéuticamente activo.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 en la que el otro ingrediente terapéuticamente activo es un agonista del adrenorreceptor ß2 de acción prolongada.
18. Un procedimiento para preparar un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende:
(a) cristalizar el complejo en una solución que contiene un compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped; o
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) u otro complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en forma sólida con un líquido que contiene la molécula huésped y obtener el complejo a partir de mismo; o
(c) poner en contacto un compuesto de fórmula (I) u otro complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en forma sólida con un vapor que contiene la molécula huésped.
19. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en forma de partículas equidimensionales o sustancialmente equidimensionales mediante un procedimiento que comprende:
(a) preparar un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en forma de partículas equidimensionales o sustancialmente equidimensionales; y
(b) retirar la molécula huésped.
20. Un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en medicina humana o veterinaria, en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
21. El uso de un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 para el tratamiento una vez al día.
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