COMPLEJO DE INCLUSION FORMADO POR DISULFIRAM Y UNA CICLODEXTRINA, UTIL EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA DE ALCOHOL Y COCAINA.
Complejo de inclusión formado por disulfiram y una ciclodextrina,
útil en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína. La presente invención está relacionada con un nuevo complejo de inclusión formado por Disulfiram (DSF) y una ciclodextrina (CD), sus procedimientos de obtención, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/003695.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN
LABORATORIOS ANDRÓMACO S.A.
ABL PHARMA COLOMBIA S.A.
Nacionalidad solicitante: Chile.
Dirección: EDMUNDO LARENAS 234 CONCEPCIÓN CHILE.
Inventor/es: SEPÚLVEDA CARREÑO,MARIA JACQUELINE, VON PLESSING ROSSEL,CARLOS GUILLERMO, MONTERO CABRERA,EDSON FREDDY.
Fecha de Solicitud: 23 de Diciembre de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 11 de Enero de 2012.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K9/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
- A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.
- B82Y5/00 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES. › B82 NANOTECNOLOGIA. › B82Y USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS; MEDIDA O ANALISIS DE NANOESTRUCTURAS; FABRICACION O TRATAMIENTO DE NANOESTRUCTURAS. › Nano- biotecnología o nano-medicina, p. ej. ingeniería de proteínas o administración de fármaco.
- C07C333/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 333/00 Derivados de ácidos tiocarbámicos, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de azufre de grupos ditiocarbámicos unidos a otro átomo de azufre.
Clasificación PCT:
- A61K31/145 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen átomos de azufre p. ej. tiuranos ( N—C(S)—S—C(S)—N o N—C(S)—S—S—C(S)—N ); Sulfinilaminas (—N=SO); Sulfonilaminas (—N=SO 2 ) (isotioureas A61K 31/155).
- A61K47/40 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Ciclodextrinas; Sus derivados.
- A61P25/32 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › del alcohol.
- A61P25/36 A61P 25/00 […] › de los opiáceos.
- C07C33/320 C07C […] › C07C 33/00 Compuestos insaturados que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a átomos de carbono acíclicos. › Alcohol cinamílico.
- C07C333/20 C07C 333/00 […] › que tienen átomos de nitrógeno de grupos ditiocarbamato unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
PDF original: ES-2348887_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Complejo de inclusión formado por Disulfiram y una ciclodextrina, útil en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína.
La presente invención esta relacionada con un nuevo complejo de inclusión formado por Disulfiram (DSF) y una ciclodextrina (CD), sus procedimiento de obtención, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína.
Estado de la técnica
La dependencia de alcohol es una patología multicausal, por lo que debe ser abordada con un tratamiento de tipo biopsicosocial, el cual incluye apoyo farmacológico. Existen varios tipos de tratamientos para la dependencia de alcohol, en que se emplean diversas herramientas farmacológicas y/o psicoterapéuticas; sin embargo, ellas tienen en común el inconveniente de presentar baja adherencia, lo que impide la rehabilitación del paciente y su posterior reinserción en la sociedad.
Uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la dependencia del alcohol, es el Disulfiram, (1-(dietiltio-carbamoildisulfanil)-N,N-dietil-metanotioamida; CAS Nº 97-77-8), peso molecular de 296,543 g/mol, fórmula molecular C10H20N2S4, cuya estructura química corresponde a la Fórmula (I):
El DSF se utiliza principalmente en comprimidos de uso oral, presentando el inconveniente de registrar una baja adherencia al tratamiento, porque el paciente simplemente suspende la administración y/o engaña al terapeuta al respecto.
A raíz de la baja adherencia que presenta la terapia farmacológica con DSF, se han propuesto estrategias radicales que involucran la administración de DSF de acción sostenida.
El primer intento de administrar DSF bajo esta forma, corresponde a un implante o pellet de liberación sostenida de 1 g de DSF (Marie, C. Á Propos d'un Nouveau Mode de Traitement de I'Alcoolisme Chronique par Implantation de Disulfure de Tetraethyle-Thiourane. Thése, Faculté de Medicine de I'Université de París, 1955.); sin embargo, se ha sugerido que estos implantes no alcanzarían niveles farmacológicos efectivos y que su efectividad sería principalmente tipo placebo además de presentar niveles erráticos a nivel sanguíneo. (Wilson, A.; Davidson, W.; Blanchard, R. Disulfiram Implantation: A Trial Using Placebo Implants and Two Types of Controls, J. Stud. Ale, 1980; 41: 429-436). Las dosis terapéuticas diarias necesarias por vía oral son del orden de 500 mg (normalmente la terapia con DSF consiste en la administración de 500 mg/día) alcanzándose niveles terapéuticamente efectivos; en cambio, esto no se ha conseguido con este implante de 1 g de DSF de acción sostenida, ya que no se obtienen los niveles plasmáticos para una terapia farmacológica exitosa.
En otro orden, debido a que la solubilidad del DSF en agua es una limitante fisicoquímica, siendo alrededor de 0,02 mg/mL, lo que lleva a una baja e incompleta absorción gastrointestinal, para el caso de comprimidos de administración oral, y una liberación errática en el caso de los implantes o pellets subcutáneos, se han postulado suspensiones o soluciones de DSF en diferentes vehículos. Desde este punto de vista se ha demostrado que se puede modificar la biodisponibilidad del DSF subcutáneo mediante el uso de aceites (Stromme, JH; Eldjarn, L.; Stensrud, T. Distribution and Chemical Forms of Diethyldithiocarbamatae and Tetraethyltiuram Disulfide (Disulfiram) in Mice in Relation to Radioprotection, Biochem. Pharmacol. 1966; 15: 287-297), disuelto en polietilenglicol (Phillips, M. Excretion of Carbón Disulfide in Breath Following Subcutaneous Injection of Disulfiram, Clinical Research, 1980; 28(3), 623 A) o suspendido en agua (Phillips, Michael; Gresser, Joseph G. Sustained-Release Characetristics of a New Implantable Formulation of Disufliram, J. Pharm. Sci. Subst. Abuse, 1984; 73(12), 1718-1720). No obstante, Phillips y Greenberg, (Phillips, M.; Greenberg, J. Dose-Ranging Study of Depot Disulfiram in Alcohol Abusers, Alcohol CU. Exp-Res. 1992; 16(5): 964-967) demostraron que la suspensión en agua de DSF no actuaría como forma de depósito.
Otro ejemplo de implante es una forma de administración subcutánea de DSF en microgránulos suspendido en un vehículo compuestos por una mezcla de propilenglicol/agua (Chandía R. et al, Estudio clínico de disulfiram en suspensión inyectable. Una nueva alternativa en el tratamiento del alcoholismo. Rev. Med. Chile, 118, 855-861), sin embargo, se ha demostrado que las formas de administración subcutánea, estudiadas y probadas a la fecha, producen un intenso dolor y reacciones inflamatorias, lo que es incómodo para los pacientes resultando en una baja adherencia y abandono de los tratamientos.
De los estudios anteriores se puede entonces definir que los problemas principales en la administración de DSF obedecen a la baja solubilidad del mismo y a la imposibilidad de obtener suspensiones y soluciones parenterales que faciliten su administración, ya que por un lado no se han demostrado buenos resultados en relación a la biodisponibilidad del fármaco, a la solubilidad y a una liberación sostenida; y por otro lado existe un gran impacto en la zona de aplicación con signos de inflamación y dolor.
Los inventores han diseñado un nuevo complejo de inclusión con DSF, que supera los inconvenientes y desventajas propias del DSF, presentadas en el estado del arte, y mediante estudios fisicoquímicos, farmacocinéticos, farmacológicos e histopatológicos, han podido demostrar la eficacia de estos nuevos complejos de inclusión, la excelente biodisponibilidad y el mínimo daño en el punto de inoculación.
Mecanismo de acción del disulfiram
El primer informe sobre DSF y sus posibles aplicaciones en el tratamiento de la dependencia de alcohol aparece en 1948, por Jacobsen y Hald (Jacobsen Erik Hald J., Larsen V. The sensitizing effect of tetraethyltiuram dysulphide (Antabuse) to ethyl alcohol, Acta Pharmacol et Toxicol, 1948, 4: 285-296). Este fármaco ha sido, durante años, ampliamente utilizado como terapia de rechazo al alcohol etílico.
El DSF produce hipersensibilidad al alcohol mediante la inhibición del mecanismo enzimático que oxida el acetaldehído a ácido acético, lo que ocurre en el hígado durante el normal catabolismo del etanol. El alcohol etílico absorbido es removido del organismo primordialmente (>90%) mediante mecanismos oxidativos ubicados en su gran mayoría a nivel hepático, y que involucran principalmente una alcohol deshidrogenasa (ADH) y en menor proporción ciertas enzimas microsómicas (sistema microsómico oxidativo del alcohol).
El primer paso en la metabolización del alcohol, es oxidar el sustrato a acetaldehído a través del sistema enzimático de la ADH que utiliza el dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+) como aceptor de hidrógeno. La mayor parte del acetaldehído continúa oxidándose en el hígado a ácido acético, por una familia de isoformas de la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH), que utiliza asimismo el NAD+ como aceptor de hidrógeno. El producto, acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continuación se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico a CO2 o se emplea en las diversas regiones anabólicas que participan en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constituyentes tisulares (Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E. Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 9ª edición, Vol. I, McGraw-Hill Interamericana Editores S.A., México, 1996:417-418).
Normalmente la capacidad de remover el acetaldehído por la ALDH excede la capacidad de generación de acetaldehído por oxidación de etanol, de modo que los niveles circulantes de acetaldehído son bastante bajos.
El DSF compite con el NAD+ por la enzima ALDH produciendo una aparente inhibición irreversible de la actividad enzimática (McEvoy, Gerald K. AHFS Drug Information, American Society of Health System Pharmacists, U.S.A., 2002, 3628-3630). Se produce entonces, una acumulación de acetaldehído en la sangre, la que se cree responsable de los signos y síntomas, que han sido denominados como "síndrome de acetaldehído" (o Reacción Etanol-Disulfiram, RED), que aparece dentro de los 10 minutos tras la ingesta de alcohol y que se caracteriza principalmente por enrojecimiento de la cara, cefalea pulsátil, disnea, náuseas,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un complejo de inclusión formado por disulfiram y por hidroxipropil-β-ciclodextrina en la proporción 1:2 caracterizado porque tiene los siguientes desplazamientos químicos en el espectro de 1H-RMN:
2. Un complejo de inclusión formado por disulfiram y por hidroxipropil-β-ciclodextrina de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque además presenta los siguientes desplazamientos químicos en el espectro 13C-RMN:
3. Un procedimiento para preparar un complejo de inclusión de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque se realiza en rotavapor y comprende las siguientes etapas:
4. Un procedimiento para preparar un complejo de inclusión de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo se obtiene por spray-dried y comprende las siguientes etapas:
5. Un procedimiento para preparar un complejo de inclusión de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque consiste en liofilizar dicho complejo con una temperatura de congelamiento de -80ºC, a una temperatura de sublimación de -54ºC y un vacío de 135x10-3 mbar (0,01 MPa).
6. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un complejo de inclusión formado por disulfiram y por hidroxipropil-β-ciclodextrina, de acuerdo a la reivindicación 1.
7. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 6 caracterizada porque es una composición sólida.
8. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 6 caracterizada porque es una composición líquida.
9. Uso de un complejo de inclusión de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque sirve para preparar un medicamento destinado a tratar la dependencia de alcohol.
10. Uso de un complejo de inclusión de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque sirve para preparar un medicamento destinado a tratar la dependencia de cocaína.
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