Uso de un anticuerpo anti-EGFR completamente humano en combinación con un inhibidor de VEGFR,

en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma epidermoide en un sujeto

Combinaciones para el tratamiento de cáncer que comprenden un anticuerpo anti-EGFR e inhibidores de VEGFR.

Campo de la invención

Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere al uso del anticuerpo anti-EGFR panitumumab en combinación con el inhibidor de VEGFR AMG 706 para preparar un medicamento para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon o carcinoma epidermoide.

Antecedentes

Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales quinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.

Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo, neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular asociada a la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroesclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).

En el centro de la red que regula el crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, está el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, originalmente denominado "factor de permeabilidad vascular", VPF), junto con sus receptores celulares (véase, G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).

VEGF es una giicoproteína dimérica de 46 kDa unida por puentes disulfuro relacionada con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF); está producida por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vitro (por ejemplo, córnea de conejo); es quimiotáctico para células endoteliales y miocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están implicadas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen un número de isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero se diferencian en el tipo de células que las secretan y en la capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia VEGF, tales como el "factor de crecimiento de placenta" (PIGF) y VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son receptores tirosina quinasas transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios similares a inmunoglobulina y un dominio tirosina quinasa intraceluiar. Se conocen varios tipos de receptores, por ejemplo, VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, en especial gliomas y carcinomas, expresan niveles altos de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de una manera paracrina y a través del suministro mejorado de sangre, acelera el crecimiento del tumor. La expresión aumentada de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Se ha mostrado evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes dominantes negativos de VEGFR-2 que inhibían la transducción de señales y con técnicas de ARN antisentido de VEGF. Todos los planteamientos produjeron una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.

La angiogénesis se considera como un prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de alrededor de 1-2 mm; hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes se pueden suministrar a las células tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, por tanto depende de la angiogénesis para su crecimiento después de haber alcanzado un cierto tamaño.

Tres mecanismos principales desempeñan una parte importante en la actividad de inhibidores de angiogénesis contra tumores: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores avasculares en reposo, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre muerte celular y proliferación; 2) Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde el tumor; y 3) Inhibición de la proliferación de células endoteliales, lo que evita así el efecto estimulador de crecimiento paracrino ejercido en él tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).

Los VEGF son únicos en que son los únicos factores de crecimiento angiogénico que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. En efecto, la hiperpermeabilidad vascular y edema que se asocian con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parece estar mediada a través de la producción de VEGF.

Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxla produce un aumento marcado de VEGF en numerosos tejidos, por tanto las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia o deficiencia circulatoria típicamente invocan respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, que con frecuencia está acompañada de diapédesis, puede producir una excesiva deposición de matriz, proliferación estromal anormal, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir de forma significativa a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de angiogénesis se han convertido en una diana terapéutica importante. Véase Hicklin y Ellis, J. Clin. Oncology, 23:1011-1027 (2005).

Varias observaciones implican al EGFr en apoyar el desarrollo y progresión de tumores sólidos humanos. Signal, 2:2-35 (2001). Se ha mostrado que la expresión de EGFr induce propiedades transformadas en células receptoras. Se ha encontrado que la expresión de EGFr está aumentada en muchos tumores humanos, incluyendo carcinoma de pulmón, colon, mama, próstata, gástrico, cerebro, cabeza y cuello, ovario y riñón, y se ha descrito que el aumento en los niveles del receptor está asociado con un mal pronóstico clínico. Mendelsohn, Cancer Cells, 7:359 (1989); Mendelsohn, Cancer Biology, 1:339-344 (1990); Modjtahedi y Dean, Int'l J. Oncology, 4:277-296 (1994). Modjtahedi y Dean, Int'l J. Oncology, 4:277-296 (1994). En muchos casos la expresión aumentada de EGFr en la superficie estaba acompañada por la producción de TGF o EGF por las células tumorales, lo que sugiere la implicación de un control de crecimiento autocrino en la progresión de estos tumores. Se ha demostrado que tanto el factor de crecimiento epidérmico (EGF) como el factor de crecimiento transformante-alfa (TGF-α) se unen a EGFr y producen proliferación celular y crecimiento tumoral. Estas observaciones sugieren que bloquear la interacción entre factores de crecimiento y EGFr podría producir una parada del crecimiento tumoral y posiblemente afectar la supervivencia del tumor.

Por tanto, ciertos grupos han propuesto que anticuerpos contra EGF, TGF-α y EGFr pueden ser útiles en la terapia de tumores que expresan EGFr. Mendelsohn, Cancer Cells, 7:359 (1989);... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo anti-EGFR completamente humano en combinación con un inhibidor de VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma epidermoide en un sujeto.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para el control o tratamiento de carcinoma de colon.

4. Uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para el control o tratamiento de de carcinoma epidermoide.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano se administra en una dosis desde alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 3 mg/kg por semana, desde alrededor de 5 mg/kg hasta alrededor de 7 mg/kg cada dos semanas o desde alrededor de 8 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg cada tres semanas.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis desde alrededor de 25 mg hasta alrededor de 125 mg.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 75 mg dos veces al día.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 100 mg dos veces al día.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 125 mg una vez al día.

10. Una combinación de un anticuerpo anti-EGFR completamente humano y un inhibidor de VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, para su uso en el control o tratamiento de cáncer en un sujeto, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma epidermoide.

11. La combinación de la reivindicación 10, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano se administra en una dosis desde alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 3 mg/kg por semana, desde alrededor de 5 mg/kg hasta alrededor de 7 mg/kg cada dos semanas o desde alrededor de 8 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg cada tres semanas.

12. La combinación de la reivindicación 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis desde alrededor de 25 mg hasta alrededor de 125 mg.

13. La combinación de la reivindicación 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 75 mg dos veces al día.

14. La combinación de la reivindicación 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 100 mg dos veces al día.

15. La combinación de la reivindicación 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 125 mg una vez al día.