Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC.

Una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:**Fórmula**

y uno o más agentes terapéuticos adicionales

.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12181546.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LIVERTON, NIGEL, J., MCCAULEY, JOHN, A., SUMMA, VINCENZO, HARPER,STEVEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/08 (Tripéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/07 (Tetrapéptidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/10 (Tretapéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/14 (para virus ARN)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/08 (Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/06 (Tripéptidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/12 (Péptidos cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC), la síntesis de dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para tratar la infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC

Antecedentes de la invención

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular en un número importante de individuos infectados.Los tratamientos actuales para la infección por VHC incluyen inmunoterapia con interferón-a recombinante en solitario o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina.

Varias enzimas codificadas por virus son supuestas dianas para intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3), una helicasa (NS3) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B). La proteasa NS3 se localiza en el dominio N-terminal de la proteína NS3. NS4A proporciona un cofactor para la actividad de NS3.

Los posibles tratamientos para la infección por VHC se han tratado en las diferentes referencias, incluyendo Balsano, Mini Rev. Med. Chem. 8(4):307-318, 2008, Rónn et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 8:533-562, 2008, Sheldon et al., Expert Opin. Investig. Drugs 16(8):1171 -1181, 2007, y De Francesco et al., Antiviral Research 58:1-16, 2003.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto macrocíclico de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente del mismo. El compuesto y sus sales son inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. El compuesto y sus sales tienen aplicaciones terapéuticas y de investigación.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención describe un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención describe métodos para tratar o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.

Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 del VHC, el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.

**(Ver fórmula)**

O H

4^

0)

Aplicaciones profilácticas incluyen, por ejemplo, tratamiento tras sospecha de exposición pasada al VHC por medios tales como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, punciones accidentales con agujas o exposición a la sangre de un paciente durante cirugía.

Como ingredientes de la composición farmacéutica, los compuestos y sales pueden ser el agente terapéutico primario. Cuando sea adecuado se puede combinar con otros agentes terapéuticos, incuidos, entre otros, antivirales del VHC, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas.

Los inhibidores de NS3 son también útiles en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para compuestos antivirales. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden usar para aislar mutantes enzimáticos, que son excelentes herramientas de exploración para compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos se pueden usar para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales frente al VHC, por ejemplo, por inhibición competitiva.

Como se describe en el Ejemplo 2, el compuesto de fórmula (I) se comparó con el compuesto de los Ejemplos 110 y 118 del documento WO 2008/057209 y tiene varias ventajas.

I. Composiciones y Métodos

Las diferentes realizaciones incluyen lo siguiente:

(a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.

(c) La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B de VHC.

(d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en la que el compuesto de fórmula I y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace la combinación eficaz para inhibir la proteasa NS3 de VHC o para tratar y/o prevenir y/o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.

(e) La composición de (d), en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa de NS5B del VHC.

(f) Una composición farmacéutica para uso en un método para inhibir la proteasa NS3 de VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

(g) Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).

(h) Una composición farmacéutica para uso en un método de (g), en el que el compuesto de fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.

(i) Una composición farmacéutica para uso en un método de (h), en el que el agente antiviral de VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa de NS5B de VHC.

(j) Una composición farmacéutica para uso en un método para inhibir la proteasa NS3 de VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).

(k) Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).

(l) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento, para uso en la prevención o el tratamiento de la infección por VHC o para uso (i) en, (ii) como un medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la proteasa NS3 de VHC, o (b) tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC. En estos usos, los compuestos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

y uno o más agentes terapéuticos adicionales.

2. La combinación de la reivindicación 1 en la que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

Vo N "V

3. La combinación de la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico adicional se dirige al VCH o potencia el sistema inmune.

4. La combinación de la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico que se dirige al VCH se dirige a las actividades de NS3, NS5A, NS5B o a las células huésped implicadas en la replicación del VCH.

5. La combinación de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 en la que el agente terapéutico adicional es ribavirina, 20 levovirina, viramidina, timosina alfa-1, interferón-p, interferón-a o peginterferón-a.

6. La combinación de la reivindicación 5 en la que el agente terapeútico adicional es una combinación de interferón-a y ribavirina o una combinación de peginterferón-a y ribavirina.

7. La combinación de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en la que el agente terapeútico adicional es el agente antiviral

inhibidor de la polimerasa R7128.