Combinación.

Una combinación que comprende:

(i) un compuesto de estructura (I):

**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(ii) un compuesto de estructura (II):**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Combinación Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación para usar en el tratamiento del cáncer en un mamífero. En particular, el método se refiere a una nueva combinación que comprende el inhibidor de B-Raf: A/-{3-[5-(2-Amino-4- pirimidinil)-2-( 1,1 -dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenill-2,6-difluorobencenosulfonamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el inhibidor de Akt: A/-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1- met¡l-1/-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y dichas combinaciones para usaren el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

El tratamiento eficaz de trastornos hiperproliferativos, incluyendo el cáncer, es un objetivo constante en el campo de la oncología. Generalmente, el cáncer se produce por una desregulación de los procesos normales que controlan la división celular, la diferenciación y la muerte celular apoptótica. La apoptosis (muerte celular programada) juega papeles esenciales en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Una de las rutas más estudiadas habitualmente, que implica la regulación por quinasas de la apoptosis, es la señalización celular desde receptores de factores de crecimiento en la superficie celular al núcleo (Crews y Erikson, Cell, 74:215-17, 1993).

La familia de enzimas de las proteína quinasas es una gran e importante familia de enzimas. Se conocen aproximadamente 5 proteína-quinasas distintas. Las proteína quinasas sirven para catalizar la fosforilación de la cadena lateral de un aminoácido de diversas proteínas, mediante la transferencia del y-fosfato del complejo ATP- Mg2+ a dicha cadena lateral de aminoácido. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización dentro de las células, gobernando así la función celular, su crecimiento, diferenciación y destrucción (apoptosis) a través de la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los radicales de serina, treonina y tirosina de las proteínas. Diversos estudios han demostrado que las proteína quinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, entre ellas la transducción de señales, la regulación transcripcional, la motilidad celular y la división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican proteína quinasas, lo que sugiere que las quinasas desempeñan un papel en la oncogénesis. Estos procesos están sumamente regulados, a menudo a través de rutas interrelacionadas complejas, en donde cada quinasa está a su vez regulada por una o más quinasas. Por consiguiente, la actividad de proteína quinasas aberrante o inadecuada puede contribuir al aumento de las enfermedades asociadas con dicha actividad aberrante de quinasa incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como a enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas inmunitario y nervioso. Debido a su importancia fisiológica, a su variedad y a su ubicuidad, las proteína quinasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y más ampliamente estudiadas en la investigación bioquímica y médica.

La familia de enzimas de las proteína quinasas se clasifica típicamente en dos subfamilias principales: las proteína quinasas de tirosina y las proteína quinasas de serina/treonina, dependiendo del radical de aminoácido que fosforilen. Las proteína quinasas de serina/treonina (siglas inglesas PSTK) incluyen proteína quinasas dependientes de AMP-cíclico y de GMP-cíclico, proteína quinasas dependientes de calcio y de fosfolípidos, proteína quinasas dependientes de calcio y de calmodulina, quinasas de caseína, proteína quinasas del ciclo de división celular, y otras. Usualmente, estas quinasas son citoplasmáticas o están asociadas con las fracciones celulares que contienen partículas, posiblemente por medio del anclaje de proteínas. Se ha implicado la actividad aberrante de proteína quinasas de serina/treonina, o se ha sospechado su implicación, en diversas patologías tales como la artritis reumatoide, psoriasis, choque séptico, osteopenia, muchos cánceres, y otras enfermedades proliferativas. Por consiguiente, las quinasas de serina/treonina y las rutas de transducción de señales de las cuales forman parte constituyen objetivos importantes para el diseño de fármacos. Las tirosina quinasas fosforilan restos de tirosina. Las tirosina quinasas desempeñan un papel igualmente importante en la regulación celular. Estas quinasas incluyen varios receptores para moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, entre ellos el receptor de factor de crecimiento epidérmico, receptor de insulina, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y otros. Diversos estudios han indicado que muchas tirosina quinasas son proteínas transmembrana que tienen sus dominios de receptor situados en el exterior de la célula, y sus dominios de quinasa en el interior. También se está desarrollando mucho trabajo para identificar moduladores de tirosina quinasas.

Se sabe que la quinasa proteína quinasa activada por mitógeno (MAP)/quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) (en lo sucesivo denominada MEK) está implicada en la regulación de la proliferación celular como una quinasa que media la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK, y la familia Raf (B-Raf, C-Raf etc.) activa la familia MEK (MEK-1, MEK-2 etc.) y la familia MEK activa la familia ERK (ERK-1 y ERK-2).

La activación de la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK en el cáncer, en particular en el cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama y similares, se ha observado con frecuencia.

Las mutaciones que ocurren de forma natural en la quinasa B-Raf que activa la señalización de la ruta MAPK se han encontrado en un porcentaje grande de melanomas humanos (Davies (22), véase antes) y cánceres de tiroides (Cohén et al., J. Nat. Cáncer Inst. (23) 95(8) 625-627 y Kimura et al., Cáncer Res. (23) 63(7) 1454-1457). En virtud de la función que tienen las quinasas de la familia Raf en estos cánceres y estudios de exploración con una variedad de agentes preclínicos y terapéuticos, incluyendo uno dirigido selectivamente a la inhibición de la actividad de la quinasa B-Raf (King A.J., et al., (26) Cáncer Res. 66:111-1115), se acepta en general que los inhibidores de las quinasas de la familia Raf serán útiles para el tratamiento de dichos cánceres u otra afección asociada con la quinasa Raf.

La apoptosis (muerte celular programada) juega papeles esenciales en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Un trabajo reciente ha conducido a la identificación de diversos productos génicos pro- y anti-apoptóticos que están implicados en la regulación o ejecución de la muerte celular programada. La expresión de genes anti- apoptóticos, tales como Bcl2 o BcI-xl, inhibe la muerte de células apoptóticas inducida por diversos estímulos. Por otra parte, la expresión de genes pro-apoptóticos, tales como Bax o Bad, conduce a la muerte celular programada (Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998)). La ejecución de la muerte celular programada está mediada por proteinasas relacionadas con la caspasa-1, incluyendo la caspasa-3, caspasa-7, caspasa-8 y caspasa-9, etc. (Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998)).

La ruta de la fosfatidilinositol 3'-OH quinasa (PI3K)/Akt/PKB parece importante para regular la supervivencia celular/muerte celular (Kulik et al. Mol.Cell.Biol. 17:1595-166 (1997); Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997), Hemmings Science, 275:628-63 (1997); Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997)). Ciertos factores de supervivencia, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento semejante a insulina-1 (IGF-I), promueven la supervivencia celular en diversas condiciones induciendo la actividad de PI3K (Kulik et al. 1997, Hemmings 1997). La PI3K activada conduce a la producción de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (Ptdlns (3,4,5)-P3) que, a su vez, se une y promueve la activación de la serlna/treonina quinasa Akt, que contiene un dominio de homología a pleckstrina (PH) (Franke et al. Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 1:262-267 (1998), Alessi et al., EMBOJ. 15: 6541-6551 (1996)). Los inhibidores específicos de PI3K o mutantes de Akt/PKB dominantes negativos anulan las... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende: (i) un compuesto de estructura (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un compuesto de estructura (II):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una combinación según la reivindicación 1, donde el compuesto de estructura (I) está en forma de una sal de metanosulfonato y el compuesto de estructura (II) está en forma de una sal de hidrocloruro.

3. Un kit de combinación que comprende una combinación según la reivindicación 1 o reivindicación 2, junto con un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.

4. Uso de una combinación según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o de un kit de combinación según la reivindicación 3, en la fabricación de un medicamento o medicamentos para el tratamiento del cáncer y/o síndromes precancerosos.

5. Una combinación o kit de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en el tratamiento del cáncer o síndromes precancerosos.

6. Una combinación o kit de combinación para usar en el tratamiento del cáncer o síndromes precancerosos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de A/-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1- dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el hidrocloruro de /V-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)- 2-tiofenocarboxamida,

en donde la combinación se administra en un periodo especificado, y en donde la combinación se administra durante un periodo de tiempo.

7. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 6, en donde la cantidad de A/-{3-[5-(2- amino-4-pirimidinil)-2-(1,1 -dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona de 1 mg a 3 mg, y esta cantidad se administra de 1 a 3 veces al día, y la cantidad del hidrocloruro de A/-{(1S)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)metil]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1/-/-pirazol- 5-il)-2-tiofenocarboxamida se selecciona de 1 mg a 3 mg, y esta cantidad se administra una vez al día.

8. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 6, en donde el metanosulfonato de N-{3-

[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida y el hidrocloruro de A/-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-

tiofenocarboxamida, se administran en el espacio de 12 horas uno de otro, durante 1 a 3 días consecutivos, seguido de la administración del metanosulfonato de /V-{3-[5-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2- fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida durante 3 a 7 días consecutivos, seguido opcionalmente de uno o más ciclos de dosificación repetida.

9. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 7, en donde la cantidad de A/-{3-[5-(2- amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra 2 veces al día.

1. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 9, en donde el metanosulfonato de N-{3- [5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida y el

hidrocloruro de A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-

tiofenocarboxamida, se administran durante al menos 7 días consecutivos.

11. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 6, en donde el metanosulfonato de A/-{3-

[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida y el

hidrocloruro de A/-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1/-/-pirazol-5-il)-2-

tiofenocarboxamida, se administran en el espacio de 12 horas uno de otro, durante al menos 5 días consecutivos.

12. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 1, en donde el metanosulfonato de N-

{3-[5-(2-amino-4-p¡rimidinil)-2-(1,1 -dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida y el

hidrocloruro de A/-{( 1 S}-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-

tiofenocarboxamida, se administran durante al menos 14 días consecutivos.

13. Una combinación o kit de combinación para usar según la reivindicación 6 o reivindicación 7, en donde el compuesto metanosulfonato de A/-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-( 1,1 -dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-

difluorobencenosulfonamida se administra primero con una dosis de ataque durante 1 a 3 días, seguido de la administración de dosis de mantenimiento del compuesto, y/o el compuesto hidrocloruro de A/-{(1S)-2-amino-1-[(3- fluorofenll)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1/-/-p¡razol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxamida se administra primero con una dosis de ataque durante 1 a 3 días, seguido de la administración de dosis de mantenimiento del compuesto.

14. Un uso según la reivindicación 4, o una combinación o kit de combinación para usar según una cualquiera de las 2 reivindicaciones 5 a 13, en donde el cáncer tiene Ras/Raf natural o mutante y PI3K/PTEN natural o mutante.

15. Un uso según la reivindicación 4, o una combinación o kit de combinación para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en donde el cáncer se selecciona de ovarlo, mama, pancreático y próstata.