Combinación terapéutica que comprende dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**



o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

, abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y lamivudina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/022219.

Solicitante: VIIV Healthcare Company.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: CSC, 2711 Centerville Road, Suite 400 Wilmington, Delaware 19808 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: UNDERWOOD,MARK RICHARD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/55 (Inhibidores de proteasas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/18 (para el VIH)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/513 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4985 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/52 (Purinas, p. ej. adenina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/536 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos)

PDF original: ES-2543066_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Combinación terapéutica que comprende dolutegravir, abacavir y lamivudina Antecedentes de la invención

El virus de ¡nmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema ¡nmunológico, en particular de las células-T CD4+, con una susceptibilidad concomitante con las infecciones oportunistas, y de su precursor, el complejo relacionado con SIDA ("ARC"), un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso. El VIH es un retrovirus; la conversión de su ARN en ADN se lleva a cabo a través de la acción de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos que inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicación del VIH en las células infectadas. Estos compuestos son útiles en la prevención o el tratamiento de la infección por VIH en los seres humanos.

Además de CD4, el VIH requiere de un co-receptor para entrar en las células diana. Los receptores de quimiocina funcionan junto con CD4 como co-receptores para el VIH. Los receptores de quimiocina CXCR4 y CCR5 se han identificado como los co-receptores principales para el VIH-1. CCR5 actúa como un correceptor principal para la fusión y la entrada del VIH trófico en macrófagos en las células huésped. Se piensa que estos receptores de quimiocina tienen una función esencial en el establecimiento y en la diseminación de una infección por VIH. Por consiguiente, se piensa que los antagonistas de CCR5 son útiles como agentes terapéuticos activos contra el VIH.

Como en el caso de otros diversos retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la disociación posterior a la traducción de los polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos. Estos productos genéticos incluyen pol, que codifica el virión de polimerasa de ADN dependiente del ARN (transcriptasa inversa), una endonucleasa, la proteasa de VIH y gag, que codifica las proteínas nucleares del virión.

Un enfoque del diseño de fármacos antivíricos ha sido el de crear compuestos que inhiban la formación de viriones infecciosos mediante la interferencia con el procesamiento de los precursores de poliproteína vírica. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere de la acción de las proteasas codificadas por el virus que son esenciales para la replicación. El potencial antivírico de inhibición de la proteasa de VIH se ha demostrado

usando inhibidores de peptidilo.

Un paso requerido en la replicación del VIH en las células-T humanas es la inserción de ADN pro-vírico mediante la integrasa víricamente codificada en el genoma de la célula huésped. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en un proceso que implica el ensamble de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN vírico, la disociación de dos nucleótldos a partir de los extremos térmlnales 3' del ADN pro-vírico lineal, y la unión covalente de los extremos términales 3' OH retirados del ADN pro-vírico en un corte escalonado hecho en el sitio diana del huésped. La síntesis de reparación del hueco resultante se puede llevar a cabo mediante las enzimas celulares. Los inhibidores de la integrasa de VIH pueden ser eficaces en el tratamiento de SIDA y en la inhibición de la replicación vírica.

La administración de combinaciones de compuestos terapéuticos en el tratamiento de la Infección por VIH y las condiciones relacionadas, pueden dar como resultado una actividad antivírica potenciada, una toxicidad reducida, una progresión retardada hasta la resistencia y un aumento en la eficacia del fármaco. Las combinaciones administradas en una sola unidad de dosificación pueden dar como resultado un aumento en el cumplimiento del paciente, a medida que se reduce la carga de la píldora y se simplifican los programas de dosificación. Sin embargo, no todos los compuestos son adecuados para su administración en combinaciones. Los factores que tienen influencia sobre la factibilidad de las combinaciones incluyen la inestabilidad química de los compuestos, el tamaño de la unidad de dosificación, el potencial de actividades antagonistas o meramente aditivas de los compuestos combinados y las dificultades para lograr una formulación adecuada.

Continúa existiendo una necesidad de encontrar agentes terapéuticos adecuados para usarlos en composiciones farmacéuticas de combinación y factibles para tratar la infección por VIH. Debido a su alta potencia y perfil farmacocinético, algunos inhibidores de la integrasa de VIH son atractivos como componentes en la terapia de combinación.

SONG1 y col: "The Effect of Ritonavir-Boosted Protease Inhibitors on the HIV Integrase Inhibitor, S/GSK1349572, en Healthy Subjects", 15 de septiembre de 29 (5-9-29) divulga un estuido en sujetos sanos en el que se administraron 3 mg de S/GSK1349572 (dolutegravir) (compuesto de fórmula (I)) una vez al día durante 5 días, seguido por 14 de administración de una combinación de 3 mg de S/GSK1349572 (administrados una vez al día) y 4/1 mg de lopinavir/ritonavir (administrados dos veces al día). El estudio se realizó para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de S/GSK1349572 y lopinavir/ritonavir en el tratamiento de infecciones por VIH.

El documento WO 29/1486 divulga compuestos basados en lisina deuterados y composiciones que comprenden dichos compuestos. Dichas composiciones pueden comprender adicionalmente un segundo agente

terapéutico que incluye, entre otros, el compuesto de fórmula (I) presente, abacavir, lamivudine, etc., y combinaciones de los mismos. Las composiciones se usan para el tratamiento de VIH.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Inhibición de HIV-1 me por un compuesto de fórmula (I), GSK1349572A, en combinación con

abacavir (ABC).

Figura 2: Inhibición de HIV-1 me por un compuesto de fórmula (I), GSK1349572A, en combinación con

efavirenz (EFV).

Figura 3: Inhibición de HIV-1 me por un compuesto de fórmula (I), GSK1349572A, en combinación con

lopinavir (LPV)

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, abacavir o una sal farmacéuticamente del mismo y lamivudina.

Dicha combinación es útil en la inhibición de la replicación del VIH, la prevención y/o el tratamiento de Infección por 15 VIH, y en el tratamiento de SIDA y/o ARC.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los asuntos que no están abarcados por el por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente Invención.

Descripción detallada de la invención

La presente Invención se refiere a combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) 2 siguientes:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótidos, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósidos (NNRTI), inhibidores de proteasa, antagonistas de CCR5, antagonistas de CXCR4, inhibidores de fusión, inhibidores de maduración e inhibidores de integrasa.

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, abacavir o una sal farmacéuticamente del mismo y lamivudina.

La presente divulgación se refiere... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 5 lamivudina.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) es la sal sódica.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de

abacavir es la sal hemisulfato.

4. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para su uso en terapia médica.

5. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para su uso en el tratamiento de

infección por VIH.

6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma.

15 7. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en la que la combinación es

administrada simultáneamente.

8. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en la que la combinación es administrada secuencialmente.

9. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la fabricación de un 2 medicamento para el tratamiento de infección por VIH.