Combinación de nilotinib y clorambucil para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica.

Una combinación para uso simultáneo, separado o secuencial que comprende (a) un agente que daña el ADN y

(b) 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-methil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de un sal farmacéuticamente aceptable, y en donde el agente que daña el ADN es clorambucil.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/087336.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Lichtstrasse, 35 4056 Basel SUIZA.

Inventor/es: PANASCI,LAWRENCE,CARL, ALOYZ,RAQUEL,SILVIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/196 (estando el grupo amino unido directamente a un ciclo, p. ej. ácido antranílico, ácido mefenámico, diclofenac, clorambucilo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antineoplásicos > A61P35/02 (específicos para la leucemia)

PDF original: ES-2459877_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Combinación de nilotinib y clorambucil para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica La invención se relaciona con una combinación que comprende (a) un agente que daña el ADN, a saber, clorambucil; y (b) 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida (“nilotinib") ; una composición farmacéutica que comprende tal combinación y al menos vehículo opcionalmente aceptable, apropiado para uso simultáneo, separado o secuencial, en particular para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) ; y un empaque o producto comercial que comprende una combinación tal, cada uno como se define en las reivindicaciones independientes que se incorporan aquí como referencia.

El agente que daña el ADN en una combinación de acuerdo con la invención es un análogo de mostaza de nitrógeno llamado clorambucil, pero la descripción igualmente permite clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, ciclofosfamida, uramustina y melfalán.

La US 2006/0122186 divulga una combinación de imatinib con análogos de mostaza de nitrógeno y su uso contra la CLL.

La leucemia linfocítica crónica (CLL) es la forma más frecuente de leucemia en adultos que representan el 25% de todas las leucemias (aproximadamente 10.000 nuevos casos de CLL anualmente en los Estados Unidos (EE.UU.) ) . En los Estados unidos, el 95% de los casos de CLL son la leucemia fenotipo de células B. Aproximadamente 50% de la CLL, los pacientes son asintomáticos al momento del diagnóstico. La etapa de la enfermedad se correlaciona con el pronóstico; la etapa O que tiene una supervivencia media de > 10 años, mientras que la fase I-II tiene una supervivencia media de 7 años. El tratamiento se inicia usualmente cuando los pacientes son sintomáticos.

Hay dos grupos principales de fármacos utilizados en el tratamiento de la CLL: (1) agentes alquilantes tales como clorambucil (CLB) o ciclofosfamida y (2) análogos de purina tales como fludarabina. Usualmente, el clorambucil (CLB) fue la terapia inicial estándar, pero la fludarabina y la ciclofosfamida (CTX) , ahora se han convertido en el tratamiento de primera línea estándar. Estos agentes conducen a respuestas en el 60-75% de los pacientes. Ensayos recientes de forma aleatoria demostraron una rata de respuesta más alta para la fludarabina en comparación con el CLB pero ninguna diferencia en la supervivencia. Cualquier agente es aceptable como terapia de primera línea en la CLL. Otros agentes están disponibles para la terapia. Eventualmente, todos los pacientes se vuelven resistentes a los fármacos. No hay una terapia capaz de curar esta enfermedad (Kalil, N. and Cheson, B.D. The Oncologist 4:352-369, 1999) . PCT/IB 03/05454 divulga que el mesilato de imatinib, el ingrediente activo de Gleevec®, sensibiliza los linfocitos B de CLL frente a CLB. Mientras el imatinib en combinación con el CLB está actualmente en estudio clínico de fase I-II para el tratamiento de la CLL, ahora sorprendentemente se ha encontrado que el nilotinib posee una potencia mayor que el imatinib en la sensibilización de linfocitos de la CLL hacia el CLB. Sin estar obligados por la teoría, encontramos que tanto el nilotinib como el imatinib inhiben de manera similar la reparación del ADN relacionada con Rad51 inducida por CLB, pero sólo el nilotinib incrementó la hH2AX inducida por CLB. Análisis de la activación de la caspasa-3 mostró un incremento de las rutas de la apoptosis mediadas por la activación de JNK en células tratadas con CLB en combinación con nilotinib, pero no de imatinib. Por otra parte, la inhibición de c-abl por nilotinib condujo a la sub regulación de la ruta de NFkB involucrada en el mantenimiento de la supervivencia de los linfocitos B de CLL.

Figura: Efecto sinérgico de nilotinib e imatinib en la citotoxicidad de CLB en linfocitos de pacientes con CLL-B. La evaluación del efecto sinérgico de 1, 5 y 10 !M de nilotinib y de imatinib en la citotoxicidad de CLB fue valorada mediante el ensayo de MTT. El valor I I<1 indica que el CLB más nilotinib o imatinib actúan de manera sinérgica. Cuando el valor es I o I> 1 los fármacos actúan antagónicamente. *: P <0.001.

La presente divulgación provee una combinación para uso simultáneo, separado o secuencial que comprende (a) agente que daña el AND (de acuerdo con la invención clorambucil) y (b) 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La presente divulgación

o en el caso de clorambucil la presente invención provee además dicha combinación para uso simultáneo, separado

o secuencial. Dicho agente que daña el ADN es un análogo de la mostaza de nitrógeno.

La presente divulgación provee una combinación que comprende (a) un análogo de mostaza de nitrógeno seleccionado de un grupo que consiste de clorambucil (en las realizaciones de la invención) , clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida, ciclofosfamida, uramustina, melfalán y mostaza de uracilo y (b) 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos

(a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La

presente divulgación (en el caso de las realizaciones de la invención con clorambucil) proporciona, además, dicha combinación para uso simultáneo, separado o secuencial.

La presente divulgación provee una combinación que comprende (a) clorambucil, (b) 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención provee además dicha combinación para uso simultáneo, separado o secuencial.

La presente divulgación también provee una combinación que comprende (a) ciclofosfamida, (b) 4-metil-3-[[4- (3piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La presente divulgación provee además dicha combinación para uso simultáneo, separado o secuencial.

La presente divulgación también provee una combinación que comprende (a) fludarabina y (b) 4-metil-3-[[4- (3piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La presente divulgación provee además dicha combinación para uso simultáneo, separado o secuencial.

La presente divulgación informa que una combinación que comprende un análogo de mostaza de nitrógeno seleccionado de CLB, clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida o mostaza de uracilo, particularmente CLB e nilotinib, puede producir un efecto terapéutico que es mayor que el obtenible mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de bien sea un análogo de mostaza de nitrógeno único, en particular, CLB o nilotinib... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación para uso simultáneo, separado o secuencial que comprende (a) un agente que daña el ADN y

(b) 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-methil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de un sal 5 farmacéuticamente aceptable, y en donde el agente que daña el ADN es clorambucil.

2. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto (b) es utilizado en la forma de sus monohidrato de monoclorhidrato.

3. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para uso en un método de tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

4. La combinación de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el uso es en un método de tratamiento de la leucemia linfocítica crónica que es resistente al clorambucil.

5. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un empaque comercial que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 junto

con instrucciones para uso simultáneo, separado o secuencial del mismo en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.