COMBINACION DE UN INHIBIDOR DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA (GLYT1) Y UN ANTIPSICOTICO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS SINTOMAS DE ESQUIZOFRENIA ASI COMO SU PREPARACION Y USO DE LA MISMA.

Un producto médico, que comprende

(a) un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en risperidona,

paliperidona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos y

(b) un inhibidor de GlyT1 seleccionado entre el grupo que consiste en

Compuesto Nº 1

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/045749.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.

Inventor/es: MOYER, JOHN, ALLEN, ASHTON,DAVID, KALIVAS,PETER, KLITENICK,MARK.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 27 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/341 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.

Clasificación PCT:

  • A61K31/341 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61K45/06 A61K 45/00 […] › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
COMBINACION DE UN INHIBIDOR DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA (GLYT1) Y UN ANTIPSICOTICO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS SINTOMAS DE ESQUIZOFRENIA ASI COMO SU PREPARACION Y USO DE LA MISMA.

Fragmento de la descripción:

Combinación de un inhibidor del transportador de glicina (GlyT1) y un antipsicótico para el tratamiento de los síntomas de esquizofrenia así como su preparación y uso de la misma.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Nº 60/636.575 presentada el 16 de diciembre de 2004.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la prevención y tratamiento de síntomas de esquizofrenia. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y tratamientos que comprenden un antipsicótico y un inhibidor de GlyT1 para tratar síntomas de esquizofrenia asociados con trastornos tales como esquizofrenia, demencia; depresión, Alzheimer, ADHD, abuso de estupefacientes y ansiedad.

Antecedentes de la invención

Los modelos tradicionales de esquizofrenia y trastorno bipolar se han centrado en los sistemas dopaminérgicos. Los antagonistas de dopamina y/o las lesiones de las rutas de la dopamina reducen los efectos de fenciclidina (PCP) sobre dos medidas del comportamiento que se cree que tienen relevancia para la sintomatología clínica de la esquizofrenia: tareas cognitivas que implican trabajo de memoria y actividad locomotora. (Adams et al., 1998). Adams et al. describe hallazgos que indican que la activación de la neurotransmisión por dopamina no es suficiente para mantener la locomoción inducida por PCP y el deterioro de la memoria del trabajo y que la hiperestimulación glutamatérgica puede explicar los efectos perjudiciales psicomiméticos y cognitivos de PCP. PCP induce un estado psicótico que se parece bastante a la esquizofrenia mediante el bloqueo de la neurotransmisión mediada en los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). (Javitt et al., 1997). Los agentes similares a PCP reproducen de forma única los síntomas negativos, cognitivos y positivos de la esquizofrenia. Los síntomas positivos son excesos del comportamiento que generalmente se consideran psicóticos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, comportamiento extraño), mientras que los síntomas negativos indican una deficiencia del comportamiento normal (por ejemplo, una carencia de sensibilidad social normal o afecto plano). Las disfunciones cognitivas incluyen deterioro de la memoria de trabajo, funciones ejecutivas, atención sostenida, procesamiento básico de estímulos sensoriales, memoria episódica verbal y movimientos oculares de búsqueda de informe. Los modelos más recientes de esquizofrenia actualmente postulan que la esquizofrenia está asociada con disfunción y disregulación de la neurotransmisión mediada en los receptores de glutamato de tipo NMDA del cerebro. El modelo de NMDA de esquizofrenia generó la posibilidad de que los agentes que aumentan la neurotransmisión mediada por receptor NMDA podrían ser terapéuticamente beneficiosos en esquizofrenia. El principal neurotransmisor que actúa en los receptores NMDA es glutamato. Sin embargo, la actividad de receptor NMDA también está modulada por el aminoácido glicina que se une a un sitio modulador selectivo que es un componente integral del complejo de receptor NMDA. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.854.286 describe el uso de glicina administrada oralmente, en cantidades dietéticas, para el tratamiento de esquizofrenia.

La glicina se considera un agonista completo en el sitio de unión a glicina asociado con NMDA (McBain et al., 1989). La D-Serina, al igual que la glicina, está presente en el cerebro en concentración elevada y puede servir como un ligando endógeno para el sitio de unión a glicina del complejo de receptor NMDA (Schell et al., 1995). La Patente de los Estados Unidos Nº 6.162.827 describe el uso de D-serina en el tratamiento de los síntomas de psicosis.

Aunque el hallazgo con glicina y D-serina apoya el uso de agonistas del sitio de glicina completos, otros han propuesto que los agonistas parciales en el sitio de glicina, tales como el fármaco D-cicloserina, deben ser más eficaces que los agonistas completos en el tratamiento de la esquizofrenia (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.187.171). Los agonistas parciales se unen al mismo sitio que los agonistas completos (es decir, el sitio de reconocimiento de glicina del complejo de receptor NMDA), pero potencian la apertura de canal en un porcentaje menor (típicamente del 40-70% de la activación observada con agonistas completos, McBain et al., 1989). Los estudios clínicos con D-cicloserina han proporcionado apoyo para el concepto de que los antagonistas del sitio de glicina parciales pueden ser eficaces en el tratamiento de esquizofrenia (revisado en D'Souza et al., 1995) y, el grado de mejora observado en estudios de D-cicloserina (revisado en D'Souza et al., 1995) ha sido comparable en algunas circunstancias con el grado de mejora observado a continuación de los estudios con glicina (revisado en D'Souza et al., 1995) o D-serina (Tsai et al., 1998).

Un segundo enfoque potencial para el aumento de la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA es la administración de agentes que inhiben los transportadores de glicina en el cerebro, evitando de ese modo la remoción de glicina de los sitios activos dentro del SNC. Durante muchos años se ha sabido que el cerebro contiene sistemas de transporte activos para glicina que pueden regular los niveles en cerebro (D'Souza et al., 1995). Estudios más recientes han demostrado que los transportadores de glicina se expresan de forma diferencial en diferentes regiones del cerebro (Liu et al., 1993; Zafra et al., 1995) y se pueden co-localizar con receptores NMDA (Smith et al., 1992). Sin embargo, también se ha sabido durante muchos años que los niveles extracelulares de glicina están más allá del nivel necesario para saturar el sitio de unión a glicina asociado con NMDA, lo cual hace que sea poco claro si los transportadores de glicina son, de hecho, capaces de mantener niveles de glicina de subsaturación en las cercanías inmediatas de los receptores NMDA. Éste es un asunto crucial en el sentido de que, si los niveles de glicina ya estuvieran en o por encima de los niveles de saturación, la glicina adicional no sería capaz, en una base teórica, de estimular el funcionamiento de NMDA (Wood, 1995). Ya que la glicina es un co-agonista obligatorio junto con glutamato, en el receptor NMDA, se ha sugerido que Gly-T1 funciona para mantener niveles de subsaturación en la hendidura sináptica. (Bergeron et al. 1998). Si en condiciones fisiológicas, el sitio de unión a glicina del receptor NMDA está, de hecho, no saturado, entonces la modulación de las concentraciones de glicina sináptica usando un inhibidor de Gly-T1 serían un método para potenciar la función del receptor NMDA. (Slassi et al. 2004). Este enfoque es atractivo debido a que podría evitar los efectos tóxicos de agonistas que actúan directamente sobre el receptor NMDA.

La esquizofrenia es un trastorno cognitivo y del comportamiento que afecta a hasta el 1% de la población humana. Otras patologías muestran síntomas que también se observan en la esquizofrenia. La comprensión actual de la etiología de los síntomas de la esquizofrenia y patologías similares continúa poco clara, pero apunta a una combinación de factores genéticos y ambientales. La búsqueda de medicaciones que traten esquizofrenia y patologías similares se ha enfocado tradicionalmente en los antagonistas del receptor de dopamina y, más recientemente, en fármacos que combinan el bloqueo del receptor de dopamina con acciones antagonistas/agonistas en otros receptores. Basándose en el trabajo con modelos animales y en el hecho de que el bloqueo de los receptores de glutamato de NMDA en seres humanos normales produce síntomas similares a la esquizofrenia, se ha postulado que la hipofunción del sistema de glutamato, específicamente en el receptor NMDA, sustenta algunos síntomas en la esquizofrenia (Goff y Coyle, 2001). Sin embargo, los fármacos que inhiben o estimulan directamente los receptores NMDA han demostrado no ser seguros para la atención habitual de pacientes en modelos animales y ensayos clínicos iniciales. Afortunadamente, el receptor NMDA es un canal heteromérico complejo que se puede modular farmacológicamente de formas más sutiles que simplemente bloqueando o estimulando el sitio de unión a glutamato (Nakanishi et al., 1998).

La glicina es un co-agonista obligatorio en la subunidad NR1 del complejo de receptor de glutamato de tipo NMDA. Por tanto, aumentar el tono en el sitio de unión a glicina (es decir, aumentar la glicina extracelular) potencia la capacidad del glutamato...

 


Reivindicaciones:

1. Un producto médico, que comprende

(a) un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en risperidona, paliperidona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos y
(b) un inhibidor de GlyT1 seleccionado entre el grupo que consiste en

Compuesto Nº 1


Compuesto Nº 2


y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos;

como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de síntomas de esquizofrenia asociados con trastornos tales como esquizofrenia, demencia, depresión, Alzheimer, ADHD, abuso de estupefacientes y ansiedad.

2. El producto médico de la reivindicación 1 administrado en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dichos síntomas.

3. El producto médico de la reivindicación 1 administrado a un mamífero para aumentar la glicina extracelular en un mamífero.

4. El producto médico de la reivindicación 3, en el que dicha glicina extracelular se aumenta hasta una cantidad mayor que si dicho antipsicótico o dicho inhibidor de GlyT1 se administrara en solitario.

5. El producto médico de la reivindicación 3, en el que dicho inhibidor de GlyT1 tiene un efecto mínimo o ningún efecto sobre la dopamina extracelular.


 

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