COMBINACIÓN DE GLUCOPIRROLATO Y UN AGONISTA DEL ADRENORECEPTOR BETA2.

Combinación de glucopirrolato y un agonista del adrenoreceptor beta2 Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos y su uso como productos farmacéuticos, en particular con el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Cydulka et al, Annals of Emergency Medicine, volumen 25, Abril 1995, páginas 470-473 describe el tratamiento de pacientes que tienen exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con glucopirrolato nebulizado y albuterol nebulizado. Tzelepis et al, European Respiratory Journal, 1996, 9, páginas 100-103 describe el tratamiento de pacientes que tienen enfermedad pulmonar obstructiva crónica con glucopirrolato nebulizado y metaproterenol nebulizado. En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende, en forma separada o conjunta, glucopirrolato (A) y maleato de (R) -5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-1H-quinolin-2- ona (B) , para administración simultánea o secuencial en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) y (B), opcionalmente junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicionalmente el uso de (A) y (B) en la preparación de un medicamento para terapia de combinación mediante administración simultánea o secuencial de (A) y (B) en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Preferiblemente la relación molar de (A) a (B) es de 100:1 a 1:300, por ejemplo 50:1 a 1:100, especialmente de 10:1 a 1:20, y más especialmente de 3:1 a 1:7. El glucopirrolato (A) es un agente anti-muscarínico conocido. Más específicamente inhibe la acetil colina que une a los receptores muscarínicos M3 inhibiendo de esta forma la broncoconstricción. El glucopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Los contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3hidroxinaftaleno- 2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.Esta sal de bromuro, a saber bromuro de 3- [(ciclopentil- hidroxifenilacetil) oxi] -1,1-dimetilpirrolidinio, tiene la siguiente fórmula estructural y se puede preparar utilizando los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos US 2956062. El glucopirrolato tiene dos centros estereogénicos y por lo tanto existe en cuatro formas isoméricas, a saber bromuro de (3R,2R) -, (3S, 2R) -, (3R,2S) - y (3S,2S) -3-[(ciclopentil-hidroxifenilaceril)oxi] -1,1-dimetilpirrolidinio, como se describe en las especificaciones de la patente de Estados Unidos US 6307060 y US 6,613,795. La presente invención abarca la utilización de una o más de estas formas isoméricas, especialmente el isómero 3S,2R, el isómero 3R,2R o el isómero 2S,3R, incluyendo así enantiómeros individuales, o racematos, especialmente el racemato (3S,2R/2S,3R). El maleato (R) -5- [2-(5,6-dietil-indan -2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-1H-quinolin-2- ona (B) posee actividad agonística del adrenorreceptor beta-2. Este tiene un inicio rápido de acción y una acción de estimulación prolongada sobre el 2-adrenorreceptor, por ejemplo hasta 24 horas o más. 2 E05749635 27-10-2011 Se puede preparar el maleato de (R) -5- [2-(5,6-dietil -indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-1H-quinolin-2- ona al utilizar los procedimientos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 o WO 2004/08766. El medicamento de la presente invención puede contener adicionalmente uno o más agentes co-terapéuticos tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, descongestionantes o antitusígenas, por ejemplo como potenciadores de actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los potenciales efectos secundarios de tales fármacos. Los agentes co-terapéuticos incluyen esteroides, agonistas A2A, antagonistas A2B, antihistaminas, inhibidores de caspasa, antagonistas LTB4, antagonistas LTD4, inhibidores de PDE4, mucolíticos, inhibidores de metaloproteinasa de la matriz (MMPis), leucotrienos, antibióticos, antineoplásicos, péptidos, vacunas, nicotina, inhibidores de elastasa y cromoglicato de sodio. Tales fármacos anti-infamatorios incluyen esteroides, por ejemplo glucocorticoesteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides descritos en la WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, 15 WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920, y agonistas del receptor glucorticoide no esteroide, tales como aquellos descritos en la DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Los agonistas A2A incluyen aquellos descritos en la EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, 20 WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083. Los antagonistas A2B adecuados incluyen aquellos descritos en la WO 03/042214 y WO 02/42298. Las sustancias de fármaco antihistamina incluyen 25 clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como también aquellos descritos en la WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Los inhibidores de caspasa adecuados, que incluyen inhibidores de enzima que convierte la interleuquina- IP (ICE), incluyen aquellos que se describen en la especificación de patente Canadiense 2109646, EP 519748, EP 547 699, EP 590 650, EP 628550, 30 EP 644 197, EP 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013; US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2,278,276 así como también aquellos descritos en la solicitudes de patente internacionales WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 y WO 03/32918. Los antagonistas 35 LTB4 adecuados incluyen LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquellos descritos en la US 5451700 y WO 04/108720. Los antagonistas LTD4 adecuados incluyen montelukast y zafirlukast. Los inhibidores de PDE4 adecuados tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID (TM) CC-10004 40 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), y aquellos descritos en la WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 y WO 04/111044.   Mientras que el glucopirrolato (A) es un antagonista M3, el medicamento de la presente invención opcionalmente incluye uno o más antagonistas M3 tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sal de tiotropio, CHF 4226 (Chiesi), o aquellos descritos en la WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 o WO 05/003090. Mientras que (B) es un agonista del adrenorreceptor beta-2, el medicamento de la presente invención incluye opcionalmente uno o más de otros agonistas del adrenorreceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol,... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende, en forma separa o conjunta, glucopirrolato (A) y maleato de (R) -5- [2-(5,6-dietil -indan-2-ilamino) - 1-hidroxi-etil] - 8-hidroxi-1H-quinolin-2- ona (B) , para administración simultánea o secuencial en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el glucopirrolato es un racemato. 3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 en donde glucopirrolato es un enantiómero individual. 4. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el glucopirrolato es bromuro de (3S,2R) -3- [(ciclopentilhidroxifenilacetil) oxi] -1,1- dimetilpirrolidinio o bromuro de (3R,2R) -3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil) oxi] - 1,1-dimetilpirrolidinio. 5. Un medicamento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que contiene adicionalmente por lo menos una sustancia de fármaco que es una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, descongestionante o antitusígena. 6. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en forma inhalable y es (i) un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propulsor; o (ii) una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propulsor con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propulsor; o (iii) una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico; o (iv) una combinación de una dispersión de (A) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico con una dispersión de (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico. 7. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que (A) y/o (B) están presentes en forma inhalable como un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente dividido opcionalmente junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable en forma de partículas. 8. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) y (B) opcionalmente junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 9. Un medicamento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la relación molar de (A) a (B) es de 100:1 a 1:300. 10. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la relación molar de (A) a (B) es de 50:1 a 1:100. 11. Un medicamento de acuerdo con cualquier reivindicación 10, en el que la relación molar de (A) a (B) es de 10:1 a 1:20. 12. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, que es un polvo seco en una cápsula, la cápsula contiene una dosis unitaria de (A), una dosis unitaria de (B) y un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula a entre 5 mg y 50 mg; o un aerosol que comprende (A) y (B) en una relación como se especificó aquí anteriormente en la reivindicación 9, en un propulsor, opcionalmente junto con un tensoactivo y/o un agente espesante y/o un cosolvente adecuado para administración de un inhalador dosificado adaptado para suministrar una cantidad de aerosol que contiene una dosis unitaria de (A) y una dosis unitaria de (B), o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A) y una fracción conocida de una dosis unitaria de (B), mediante accionamiento. 13. Un equipo farmacéutico que comprende (A) y (B) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en formas de dosificación unitaria separadas, dichas formas son adecuadas para administración de (A) y (B) en cantidades efectivas, junto con uno o más dispositivos de inhalación para administración de (A) y (B). E05749635 27-10-2011