Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas.

Formulación en polvo seco de aerosol para la prevención y el tratamiento de la infección causada por lasbacterias E.

coli en el tracto respiratorio de un paciente,

comprendiendo dicha formulación de 1 mg a 300 mg de fosfomicina, 1 mg a 300 mg de tobramicina, y excipientesfarmacéuticamente aceptables,

presentando dicha formulación un tamaño de partícula de entre 1 y 5 μm; y

estando dicha formulación adaptada para la administración en las vías respiratorias pulmonares con un inhalador depolvo seco,

en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 5 a 9 partes de fosfomicina a de 1 a 5 partes detobramicina.

Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación nueva, segura, no irritante y fisiológicamente compatible inhalable de una combinación de fosfomicina y aminoglucósido que resulta adecuada para el tratamiento de infecciones respiratorias bacterianas causadas por las bacterias Gram-negativas Escherichia coli.

Antecedentes de la invención

La terapia más ampliamente aceptada para el tratamiento de las infecciones respiratorias causadas por bacterias Gram-negativas en pacientes de fibrosis quística implica la administración intravenosa de un único antibiótico o de combinaciones de antibióticos (Gibson et al., 2003; Ramsey, 1996) . Este método de tratamiento presenta varias limitaciones significativas, que comprenden: (1) un espectro reducido de actividad de los antibióticos existentes, (2) concentraciones insuficientes de antibiótico que alcanza el tracto respiratorio para garantizar un rápido inicio y unas tasas elevadas de eliminación bacteriana, y (3) el desarrollo de efectos secundarios negativos debido a concentraciones sistémicas elevadas del fármaco.

La administración en aerosol de antibióticos (Conway, 2005; O'Riordan, 2000) resuelve varias limitaciones de la administración parenteral (Flume y Klepser, 2002; Kuhn, 2001) . Permite la administración tópica de concentraciones elevadas de fármaco en los espacios endobronquiales y reduce los efectos secundarios al reducir la exposición sistémica al antibiótico. Sin embargo, los pacientes de fibrosis quística reciben típicamente terapias antibióticas prolongadas y repetidas durante toda su vida (Gibson et al., 2003; Ramsey, 1996) . Por lo tanto, la toxicidad acumulativa de aminoglucósido y el desarrollo de resistencias resulta todavía un problema significativo.

Fosfomicina

La fosfomicina es un antibiótico de ácido fosfórico de amplio espectro (Kahan et al., 1974; Woodruff et al., 1977) que presenta actividad bactericida contra las bacterias Gram-negativas, incluyendo Citrobacter spp., E. coli, Enterobacter spp., K. pneumoniae, P. aeruginosa, Salmonella spp., Shigella spp. y S. marcescens (Greenwood et al., 1992; Rimm, 1979; Marchese et al., 2003; Schulin, 2002) , así como bacterias Gram-positivas, que comprenden enterococos resistentes a vancomicina, S. aureus resistente a meticilina (MRSA) , S. aureus sensible a meticilina (MSSA) y S. pneumoniae (Greenwood et al., 1992; Grimm, 1979; Perri et al., 2002) . La fosfomicina presenta su actividad máxima contra E. coli, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp. y S. marcescens, que resultan generalmente inhibidos a concentraciones de fosfomicina º64 µg/ml (Forsgren y Walder, 1983) . La fosfomicina es moderadamente activa contra P. aeruginosa (Forsgren y Walder, 1983) , particularmente en comparación con la tobramicina (Schulin, 2002) .

La fosfomicina es bactericida, pero muestra una eliminación dependiente del tiempo de E. coli y S. aureus (Grif et al., 2002) . La tasa y el grado de eliminación dependen del periodo de tiempo durante el que la fosfomicina se encuentra en contacto con el organismo diana (Craig, 1998; Mueller et al., 2004) . El incremento de la concentración de fosfomicina no produce un incremento correspondiente de la tasa o el grado de actividad de eliminación. Esta característica resulta significativa debido a que resulta preferido tratar las infecciones por P. aeruginosa con antibióticos que muestran una actividad de eliminación bactericida dependiente de la concentración (Craig, 1998; Mueller et al., 2004) .

La monoterapia de fosfomicina se utiliza comúnmente en el tratamiento de infecciones no complicadas del tracto urinario causadas por E. coli, y menos frecuentemente en el tratamiento de infecciones respiratorias bacterianas, que comprende a los pacientes con fibrosis quística (Kamijyo et al., 2001; Katznelson et al., 1984; Kondo et al., 1996; Reeves, 1994; Bacardi et al., 1977; Bonora et al., 1977; Honorato et al., 1977; Menendez et al., 1977) . Sin embargo, la fosfomicina sola no ha sido muy utilizada para tratar infecciones causadas por P. aeruginosa. La fosfomicina ha sido administrada parenteralmente en combinación con antibióticos de diferentes clases para tratar la endocarditis (Moreno et al., 1986) y la fibrosis quística (Mirakhur et al., 2003) pero no se ha administrado directamente en el ambiente pulmonar mediante la administración por aerosol.

La fosfomicina se encuentra disponible en formulaciones tanto orales (fosfomicina calcio y forfomicina trometamol) e intravenosa (fosfomicina disódica) (Woodruff et al., 1977) . La fosfomicina trometamol es la formulación preferida para la administración oral debido a que se absorbe más fácilmente en la sangre en comparación con la fosfomicina calcio. Tras una única dosis intravenosa o intramuscular de 2 g de fosfomicina, las concentraciones séricas máximas alcanzan valores comprendidos entre 25 y 95 µg/ml en 1-2 horas (Woodruff et al., 1977) . En contraste, las concentraciones alcanzan valores de 1 a 13 µg/ml en el pulmón normal tras la administración parenteral de una dosis comparable de fosfomicina (Bonora et al., 1977) , lo que resulta insuficiente para eliminar la mayoría de los patógenos bacterianos, en particular P. aeruginosa (Forsgren y Walder, 1983; Schulin, 2002) . Los pacientes con

fibrosis quística presentan una farmacocinética alterada, caracterizada por un volumen incrementado de distribución y tasa de eliminación (Tan et al., 2003) , que probablemente reduciría adicionalmente la eficacia de la fosfomicina administrada parenteralmente.

La fosfomicina se encuentra ampliamente distribuida en diversos tejidos y líquidos corporales, pero no se une significativamente a las proteínas plasmáticas (Mirakhur et al., 2003) . En consecuencia, la fosfomicina se encuentra disponible para ejercer efectos antibacterianos en el caso de que alcance concentraciones suficientes en el sitio de la infección. El tracto respiratorio de los pacientes con fibrosis quística se encuentra obstruido por secreciones viscosas denominadas esputo (Ramsey, 1996) . La efectividad de varias clases de antibióticos, tales como aminoglucósidos y º-lactamos se encuentra reducida debido a la pobre penetración en el esputo. Además, la actividad de estos antibióticos se reduce adicionalmente debido a la unión a componentes del esputo (Hunt et al., 1995; Kuhn, 2001; Ramphal et al., 1988; Mendelman et al., 1985) .

El desarrollo de resistencia en bacterias aisladas de pacientes tratados con fosfomicina para las infecciones del tracto urinario se produce muy infrecuentemente (Marchese et al., 2003) . La resistencia cruzada con otras clases de antibióticos inhibidores de la pared celular no se produce debido a que la fosfomicina actúa sobre el enzima fosfoenolpiruvato (UDP-N-acetilglucosamina enolpiruvato-transferasa) , que no es diana para otros antibióticos (Kahan et al., 1974; Woodruff et al., 1977) . La fosfomicina resulta activamente incorporada en las células bacterianas mediante dos sistemas de transporte; un transporte de L-a-glicerofosfato constitutivamente funcional y el sistema de incorporación de hexosas fosfato (Kahan et al., 1974) . En el caso de que surja resistencia a la fosfomicina, típicamente se debe a una mutación genética en uno o ambos sistemas de transporte codificados cromosómicamente, y menos comúnmente, debido a enzimas modificadores (Arca et al., 1997; Nilsson et al., 2003) .

Tobramicina

La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido que es activo contra los bacilos aeróbicos Gram-negativos, incluyendo P. aeruginosa, E. coli, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., K. pneumoniae, Proteus spp., Salmonella spp., S. marcescens y Shigella spp. (Vakulenko y Mobasher y , 2003) . En particular, la tobramicina es altamente activa contra P. aeruginosa. Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) de la tobramicina de P. aeruginosa sensible típicamente son inferiores a 2 µg/ml (Shawar et al., 1999; Spencker et al., 2002; Van Eldere, 2003) . La mayoría de bacterias Gram-positivas son resistentes a la tobramicina, con la excepción de S. aureus y S. epidermidis (Vakulenko y Mobasher y , 2003) .

La tobramicina es rápidamente bactericida y muestra una eliminación dependiente de la concentración (Vakulenko y Mobasher y , 2003) . El incremento de la concentración de la tobramicina incrementa tanto la tasa como el grado de eliminación bacteriana. Por... [Seguir leyendo]

1. Formulación en polvo seco de aerosol para la prevención y el tratamiento de la infección causada por las bacterias E. coli en el tracto respiratorio de un paciente,

comprendiendo dicha formulación de 1 mg a 300 mg de fosfomicina, 1 mg a 300 mg de tobramicina, y excipientes farmacéuticamente aceptables,

presentando dicha formulación un tamaño de partícula de entre 1 y 5 µm; y

estando dicha formulación adaptada para la administración en las vías respiratorias pulmonares con un inhalador de polvo seco,

en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 5 a 9 partes de fosfomicina a de 1 a 5 partes de tobramicina.

2. Formulación de aerosol para la prevención y el tratamiento de la infección causada por las bacterias E. coli en el tracto respiratorio de un paciente,

comprendiendo dicha formulación de 1 mg a 300 mg de fosfomicina, 1 mg a 300 mg de tobramicina, y 0, 5 a 7 ml de solución que contiene una concentración de cloro >30 mM;

estando dicha formulación adaptada para la administración en las vías respiratorias pulmonares mediante aerosolización utilizando un nebulizador que puede producir un aerosol con una distribución de tamaños de partícula predominantes de entre 1 y 5 µm; y

en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 5 a 9 partes de fosfomicina a de 1 a 5 partes de tobramicina.

3. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 7 a 9 partes de fosfomicina a de 1 a 3 partes de tobramicina.

4. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 8 partes de fosfomicina a 2 partes de tobramicina.

5. Formulación de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que dicha formulación es acondicionada en una ampolla de soplado-llenado-sellado doble de manera que cada antibiótico se formula individualmente en agua y el pH se ajusta de manera que la solución de fosfomicina presente un pH de entre 8 y 13 y la solución de tobramicina presente un pH de entre 1 y 6 y, cuando la ampolla doble es abierta y el contenido es reconstituido, la solución resultante presenta un pH de entre 4, 5 y 8, 0.

6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en forma de una solución reconstituida de 1 a 300 mg de fosfomicina y 1 a 300 mg de tobramicina suspendidos en 0, 5 a 7 ml de una solución fisiológicamente adecuada.

7. Utilización de una formulación de aerosol que comprende 1 a 300 mg de fosfomicina más 1 a 300 mg de tobramicina suspendidos en 0, 5 a 7 ml de una solución fisiológicamente adecuada, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio causadas por las bacterias E. coli y adecuada para la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento, en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 5 a 9 partes de fosfomicina a de 1 a 5 partes de tobramicina.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 7 a 9 partes de fosfomicina a de 1 a 3 partes de tobramicina.

9. Utilización según la reivindicación 7, en la que la proporción en peso de fosfomicina a tobramicina es de 8 partes de fosfomicina a 2 partes de tobramicina.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicha formulación presenta un pH de entre 4, 5 y 8, 0 en agua con una concentración de cloro >30 mM.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicha formulación está destinada a la administración mediante aerosolización utilizando un nebulizador de chorro, ultrasónico, presurizado o poroso vibratorio,

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el tratamiento de las infecciones del tracto

y comprendiendo el aerosol una distribución de tamaños de partícula predominantemente entre 1 y 5 µm.

respiratorio se seleccionan de entre el grupo constituido por sinusitis bacteriana, fibrosis quística, bronquiectasia, neumonía hospitalaria y extrahospitalaria y neumonía asociada al respirador.