COMBINACIÓN DE ZD6474 Y PEMETREXED.

Utilización de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

y de pemetrexed en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano

La presente invención se refiere al tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que implica un tumor sólido, mediante la administración de ZD6474 en politerapia con pemetrexed; a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y pemetrexed; a un producto politerápico que comprende ZD6474 y pemetrexed para usar en un tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende ZD6474 y pemetrexed; al uso de ZD6474 y pemetrexed para fabricar un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que se trata opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis normal tiene una función importante en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular es importante tanto en los procesos fisiológicos normales como en los patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837;Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica de las células endoteliales. Los resultados recientes indican que el VEGF es un importante estimulante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859;Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36; 19:-155) y la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes para la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado mediante un segmento en la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina cinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una serie de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de la secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina cinasa similar a fms, Flt-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 ó Flk-1), y otra tirosina cinasa receptora similar a fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido al inducir la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasas, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D. T., Science. (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams,

B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación solo del KDR es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, que incluyen la proliferación, la migración y la supervivencia de las células endoteliales, y la inducción de la permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina cinasa receptora del VEGF en las publicaciones de las solicitudes de patente internacional n.º WO 98/13354 y WO 01/32651. En las patentes internacionales WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que poseen actividad contra la tirosina cinasa receptora del VEGF (VEGF RTK, por su nombre en inglés) que poseen al mismo tiempo alguna actividad contra la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por su nombre en inglés) (EGF RTK, por su nombre en inglés). El ZD6474 es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina:

**(Ver fórmula)**

5 El ZD6474 también se conoce como vandetanib y como ZACTIMA™ (marca registrada del grupo de compañías AstraZeneca).

El ZD6474 cae dentro de la amplia descripción general de la patente internacional WO 98/13354 y se ejemplifica en la patente internacional WO 01/32651. El ZD6474 es un inhibidor potente del VEGF RTK y tiene también alguna actividad contra el EGF RTK. Se ha demostrado que el ZD6474 desencadena una actividad antitumoral de amplio espectro en un abanico de modelos después de la administración oral una vez al día (Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al. «ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumour growth following oral administration», Cancer Res. 2002;62:4645-4655).

En las patentes internacionales WO 98/13354 y WO 01/32651 se afirma que los compuestos de sus invenciones: «se pueden aplicar como una monoterapia o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más 15 sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento».

Las patentes internacionales WO 98/13354 y WO 01/32651 continúan con la descripción de ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluye cirugía, radioterapia y diversos tipos de quimioterápicos.

En ninguna parte de las patentes internacionales WO 98/13354 ni WO 01/32651 se sugiere la combinación de un 20 compuesto de la invención y pemetrexed para el tratamiento de algún estado patológico, incluido el cáncer.

En ninguna parte de las patentes internacionales WO 98/13354 ni WO 01/32651 se sugiere la combinación específica de ZD6474 y pemetrexed.

En ninguna parte de las patentes internacionales WO 98/13354 ni WO 01/32651 se especifica que el uso de algún compuesto de dichas invenciones con otros tratamientos producirá efectos beneficiosos sorprendentes. El pemetrexed se utiliza con frecuencia como pemetrexed disódico heptahidratado, que tiene el siguiente nombre químico:

Sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-Lglutámico... [Seguir leyendo]

1. Utilización de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de pemetrexed en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

5 2. Utilización de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de pemetrexed en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el animal de sangre caliente, tal como un ser humano, se trata con radiación ionizante.

10 4. Utilización según la reivindicación 2, en la que el animal de sangre caliente, tal como un ser humano, se trata con radiación ionizante.

5. Utilización según la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en la que el tumor es mesotelioma pleural maligno o es un tumor de pulmón no microcítico o es un tumor de pulmón microcítico.

6. Utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico 15 (CPNM) o mesotelioma pleural maligno o cáncer de pulmón microcítico (CPMC).

7. Composición farmacéutica, que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pemetrexed en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un kit, que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pemetrexed.