Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, sus sales y su monohidrato.

Un procedimiento de preparación del monohidrato del compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

tratando el compuesto de la fórmula

(IV)**Fórmula**

con el compuesto de fórmula (V)**Fórmula**

en una mezcla de reacción y posteriormente se trata el compuesto de la fórmula (I) disuelto con un ácido para formar una sal del compuesto de la fórmula (I) que precipita en la solución que contiene el compuesto de la fórmula (I) disuelto y posteriormente

dicha sal del compuesto de fórmula (I) se trata después con una solución básica acuosa para precipitar el monohidrato del compuesto de la fórmula (I).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/055508.

Solicitante: BAYER HEALTHCARE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 100 Bayer Boulevard Whippany, NJ 07981 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HEILMANN, WERNER, LOGERS, MICHAEL, DR., GOTTFRIED, MICHAEL, REHSE, JOACHIM, DR., STIEHL,JUERGEN, WICHMANN,SASKIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/81 (Amidas; Imidas)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l]am¡no}carbon¡l)am¡no]-3-fluorofenox¡}-N- metilpiridina-2-carboxamida, sus sales y su monohidrato

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3- 5 (tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no}carbon¡l)am¡no]-3-fluorofenox¡}-/\/-met¡lp¡r¡d¡na-2-carboxam¡da, y su monohidrato.

La 4-{4-[({[4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no}carbon¡l)am¡no]-3-fluorofenox¡}-/V-met¡lp¡r¡d¡na-2-carboxam¡da se menciona en el documento WO 05/009961 y corresponde al compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

El monohidrato del compuesto de fórmula (I) se menciona en el documento WO 08/043446. Además las sales del 10 compuesto de fórmula (I), tales como su clorhidrato, mesilato y fenilsulfonato se mencionan en el documento WO 05/009961 y se pueden formar tratando el compuesto de la fórmula (I) con el ácido correspondiente. El compuesto de fórmula (I) se describe para tratar trastornos hiper-proliferativos tales como cánceres, tumores, linfomas, sarcomas y leucemias.

El documento WO 05/009961 describe un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I), que se ¡lustra 15 en el esquema siguiente:

**(Ver fórmula)**

En la primera etapa se trató 4-amino-3-fluorofenol con ferc-butóxido de potasio y se añadió 4-cloro-N-met¡l-2- piridincarboxamida en N,N-dimetilacetam¡da para formar metilamida del ácido 4-(4-am¡no-3-fluorofenoxi)pir¡d¡n-2- carboxílico que después de la extracción se trató finalmente con 4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l¡soc¡anato en tolueno 20 para formar la metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluoromet¡lfen¡lo)-ure¡do]-3-fluorofenox¡}-p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co que es el compuesto de fórmula (I).

Aunque los procedimientos dados a conocer por la técnica anterior son eficaces por s/ m/smos para preparar el compuesto de la fórmula (I), su monohidrato, clorhidrato, mesilato y fenilsulfonato, factores tales como pureza, rendimientos de producto, eficacia del procedimiento, seguridad y economía son muy significativos para un 25 procedimiento a escala industrial de un producto farmacéutico.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I), y su monohidrato a escala industrial (intervalo de kilogramo a toneladas métricas) que satisfaga los criterios que se

aplican en la producción y proporcione mejoras en la pureza, compatibilidad medioambiental, empleabilidad industrial, aspectos de seguridad y rendimiento de volumen. Deben considerarse especialmente los aspectos de pureza y de seguridad para la preparación de productos farmacéuticos. Este objeto se logra por la presente invención.

5 La preparación de la invención del compuesto de la fórmula (I) se muestra en el esquema siguiente:

**(Ver fórmula)**

FT

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

CH

N" 3

H

**(Ver fórmula)**

CH

N" 3

H

Preparación del compuesto de fórmula ÍIL o su monohidrato

La presente invención comprende un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

10 su sal o monohidrato, mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (IV)

O

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

N

H^N

**(Ver fórmula)**

CF3

**(Ver fórmula)**

NCO

(V)

que es 4-cloro-3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l¡soc¡anato en una mezcla de reacción y posteriormente ei compuesto disuelto de la fórmula (I) se trata con un ácido para formar una sal del compuesto de la fórmula (I) que precipita a partir de la solución que contiene el compuesto disuelto de la fórmula (I), opcionalmente, la sal del compuesto de la fórmula (I) se trata después con una solución básica acuosa para precipitar el monohidrato del compuesto de la fórmula (I) y opclonalmente el monohidrato se seca a presión reducida hasta que se forma el compuesto de la fórmula (1).

La sal del compuesto de la fórmula (I) se puede preparar tratando el compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) en una mezcla de reacción y posteriormente el compuesto disuelto de la fórmula (I) se trata con un ácido para formar la sal del compuesto de fórmula (I) que precipita a partir de la solución que contiene el compuesto disuelto de la fórmula (I).

El monohidrato del compuesto de fórmula (I) se puede preparar tratando el compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) en una mezcla de reacción y posteriormente el compuesto disuelto de la fórmula (I) se trata con un ácido para formar una sal del compuesto de la fórmula (I) que precipita en la solución que contiene el compuesto disuelto de la fórmula (I), la sal del compuesto de la fórmula (I) se trata después con una solución básica acuosa para precipitar el monohidrato del compuesto de la fórmula (I), preferentemente a una temperatura de 35 °C a 45 °C, lo más preferentemente de 38 °C a 42 °C.

El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar tratando el compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) en una mezcla de reacción y posteriormente el compuesto disuelto de fórmula (I) se trata con un ácido para formar una sal del compuesto de la fórmula (I) que precipita a partir de la solución que contiene el compuesto disuelto de la fórmula (I), la sal del compuesto de fórmula (I) se trata después con una solución básica acuosa para precipitar el monohidrato del compuesto de la fórmula (I) y el monohidrato se seca a presión reducida hasta que se forma el compuesto de la fórmula (I), preferentemente a una temperatura de 85 °C a 120 °C y preferentemente a una presión Inferior a 3.000 pascales (30 mbar).

De acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, la solución que contiene el compuesto disuelto de la fórmula (I) y a partir de la que precipita la sal del compuesto de la fórmula (I) puede ser preferentemente la mezcla de reacción o puede ser una solución distinta que contenga el compuesto de la fórmula (I). La solución distinta se puede preparar después del aislamiento del compuesto de la fórmula (I) de la mezcla de reacción por ejemplo por procedimientos de tratamiento estándar según se describen por ejemplo en el documento WO 05/009961 y disolviendo el compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico adecuado.

En una realización preferida del procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I), o su monohidrato como se describe anteriormente el ácido se genera /n s/fn en la solución que contiene el compuesto disuelto de la fórmula (I) añadiendo a la mezcla de reacción una sustancia prótlca y un precursor de ácido.

En una realización más preferida del procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I), o su monohidrato el ácido se genera /n s/fn en la mezcla de reacción después de que el compuesto de fórmula (I) se forme añadiendo a la mezcla de reacción un alcohol y un precursor de ácido.

En la realización más preferida del procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I), o su monohidrato el ácido se genera /n s/fu en la mezcla de reacción después de que se forme el compuesto de la

fórmula (I) añadiendo a la mezcla de reacción un alcohol y un cloruro de acllo, preferentemente cloruro de acetllo.

En el procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula la (I), o su monohidrato la reacción del compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de la fórmula (V) se efectúa en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo en tetrahidrofurano, a una temperatura por encima de 15 °C y por debajo de 70 °C, preferentemente a una temperatura de 15... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de preparación del monohidrato del compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

tratando el compuesto de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

con el compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en una mezcla de reacción y posteriormente se trata el compuesto de la fórmula (I) disuelto con un ácido para formar una sal del compuesto de la fórmula (I) que precipita en la solución que contiene el compuesto de la fórmula (I) 10 disuelto y posteriormente

dicha sal del compuesto de fórmula (I) se trata después con una solución básica acuosa para precipitar el monohidrato del compuesto de la fórmula (I).

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el monohidrato del compuesto de la fórmula (I) precipita a una temperatura de 35 °C a 45 °C.

15 3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2 que comprende adicionalmente la etapa de secar el monohidrato

resultante a presión reducida hasta que se forma el compuesto de la fórmula (i).

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el ácido se genera /n s/ftv en la mezcla de reacción después de que se forme el compuesto de la fórmula (I) añadiendo a la mezcla de reacción una sustancia prótica y un precursor de ácido.

20 5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que el ácido se genera /n s/fu en la mezcla de reacción después de

que se forme el compuesto de la fórmula (I) añadiendo a la mezcla de reacción un alcohol y un cloruro de acllo.

6. El procedimiento de la reivindicación 5 en el que el alcohol es etanol y el cloruro de acilo es cloruro de acetilo.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el compuesto de la fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

OH

en la que y son seleccionados Independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n- propllo, ¡so-propllo, n-butllo, ¡so-butllo, sec-butllo, tere-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentllo, neopentllo, n-hexllo, 2- hexllo y 3-hexllo,

o

R^ y R^ están unidos y tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo clcloalqullo de 4 a 7 miembros,

con el compuesto de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en presencia de una base, seguido por la adición de un ácido para liberar el compuesto de la fórmula (IV).

8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que el compuesto de fórmula (III) se usa en una solución de un disolvente orgánico adecuado y se forma haciendo reaccionar 4-amino-3-f!uorofenol con el compuesto de la fórmula

(VI)

**(Ver fórmula)**

(VI)

en la que R^ y R^ son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, n-butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2- hexilo y 3-hexilo,

R^ y R^ están unidos y tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 4 a 7 miembros.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 u 8

en el que el compuesto de la fórmula (II) es usado en una solución de un disolvente orgánico adecuado, cuya solución que es preparada por neutralización de la sal de ácido clorhídrico del compuesto de fórmula (II) con una base.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9

en el que el compuesto de la fórmula (II) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, es tratado con un ácido que es generado /n s/fu añadiendo una sustancia prótica y un precursor de ácido, se precipita como una sal del compuesto de la fórmula (II) y se neutraliza añadiendo una solución acuosa de una base.

11. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que la sustancia prótica es un alcohol y el precursor de ácido es un cloruro de acilo.