Proceso de preparación de clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R).

Proceso de preparación de clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R), que comprende la hidrogenación de biopterina-L en presencia de un catalizador metálico del grupo del potasio, en un sustrato básico que contenga un solvente, hidróxido de potasio y dihidrogenofosfato de potasio, para obtener clorhidrato de tetrahidrobiopterina-

(6R), en el que el sustrato básico tiene un valor de pH controlado gracias al hidróxido de potasio y al dihidrogenofosfato de potasio, entre unos valores de 10 a13.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2010/001836.

Solicitante: INNOPHARMAX INC.

Nacionalidad solicitante: Taiwan, Provincia de China.

Dirección: 9F., No.22, Lane 478 Rueiguang Rd. Neihu District Taipei City TAIWAN.

Inventor/es: WANG,Zhen, ZHAO,DONGBING, WANG,WEIDA, LAN,JINGBO, YOU,JINGSONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D475/04 (con un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 2)

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE INVENCIÓN

[0001] El presente invento está relacionado con un proceso de preparación del clorhidrato de tetrahidrobiopterina- (6R).

ANTECEDENTES DEL INVENTO

[0002] El clorhidrato de tetrahidrobiopterina(6R), abreviado como BH4 y que pertenece a la familia de origen natural de las pterinas, es un coenzima producido por el cuerpo per se. Las pterinas existen en los organismos tanto en forma oxidada como reducida, pero sólo ésta última, la tetrahidrobiopterina-(6R)5,6,7,8, es biológicamente activa, es un coenzima de la fenilalanina hidroxilasa. La falta de BH4, no sólo da lugar a una hiperfelinanalemia, sino que también afecta a la formación de varios neurotransmisores, de forma que el paciente desarrolla una serie de síntomas en el sistema nervioso, tales como convulsiones y parálisis, que son distintos de los del paciente con una fenllcetonurla.

[0003] La preparación de la tetrahidrobiopterina-(6R), a menudo implica la hidrogenación de la biopterlna-L (abreviada como BH2), para obtener una mezcla de diasterómeros R y S, seguida de una cristalización múltiple para obtener el producto deseado. La WO 88979/2009 revela un método de síntesis a base de la adición ácida de la sal de tetrahldroblopter¡na-(6R). La US 142573/2006 revela un método para preparar biopterina-L a escala industrial. La US 4, 713, 454 revela un método para preparar tetrahidrobiopterina-(6R) mediante la hidrogenación a alta presión de biopterlna-L en presencia de un catalizador a base de platino, bajo la condición de que el sustrato de la reacción sea básico en la utilización de un álcali orgánico (como las aminas, incluidas las primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias). Hay que poner especial énfasis en que en las patentes en las que se utiliza un álcali orgánico para controlar el valor del pH, se reducirá el valor R/S (radio asimétrico) de los productos.

[0004] En este campo todavía es necesario mejorar la preparación actual de la tetrahidrobiopterina-(6R), en especial para aumentar la facilidad de manejo a fin de reducir los costes de fabricación y facilitar la obtención a escala Industrial.

BREVE RESUMEN DEL INVENTO

[0005] Por primera vez, este invento proporciona una forma técnica de utilizar el hidróxido de potasio y el dlhldrógeno fosfato de potasio para ajustar el valor del pH del sustrato de reacción en la hidrogenación de biopterina- L para preparar el clorhidrato de tetrahldrobiopterina-(6R). El proceso de este invento utiliza álcalis inorgánicos, i.e. hidróxido de potasio y dihidrógenofosfato de potasio, lo que proporciona la ventaja de una fácil retirada para simplificar el proceso de la operación. También se ha descubierto de forma totalmente imprevista, que el proceso de este Invento permite una reducción drástica de volumen de solvente manteniendo el mismo porcentaje de producción de producto y, de esta forma, estabilizar dicho porcentaje para aumentar la eficacia de fabricación del producto en un tanque para una producción de un volumen fijo y que sea mucho más fácil la operación, con lo que se acaba facilitando la preparación de clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R) a escala industrial.

[0006] Asi pués, en un aspecto, este invento proporciona un proceso de preparación de clorhidrato de tetrahldrob¡opter¡na-(6R) que comprende la hidrogenación de la biopterina-L en presencia de un catalizador de un metal del grupo del potasio en un sustrato básico que contiene un solvente, el hidróxido de potasio, y dihidrógenofosfato de potasio para obtener hidroclorato de tetrahidrobiopterina-(6R), en el cual el sustrato básico tiene un valor de pH controlado por el hidróxido de potasio y el dihidrógenofosfato de potasio, en una escala de entre 10 y 13.

[0007] En especial, en el proceso de este invento, la proporción de biopterina-L en el solvente está en la escala que va de 1:10 hasta 1:1000 (w/v), más concretamente, en la escala que va de 1:30 a 1:100 (w/v). No es probable que durante el proceso de este invento se mantenga sustancialmente el mismo porcentaje de clorhidrato de tetrahldrob¡opter¡na-(6R), incluso aunque la tasa de blopterina-L del solvente varíe mucho y, de esta forma, proporcione el efecto de estabilizar el porcentaje de producto resultante, con lo que aumenta consecuentemente la eficacia de fabricación del producto.

[0008] Preferentemente, el proceso de este invento comprende, además, los pasos para extraer el catalizador, la acidificación, la extracción del solvente y/o la recristalización.

[0009] Los detalles de una o más formas de realización del invento se detallan en las descripciones a continuación. Otras características del invento, se harán evidentes a partir de las siguientes descripciones detalladas de varias de las formas de realización, así como de los dibujos y declaraciones del apéndice.

[0010] Se cree que, sin necesidad de más explicaciones, las personas especilizadas en esta materia, pueden aplicar este invento hasta las máximas prestaciones, basándose en las descripciones adjuntas. Así pués, dichas descripciones deben ser tratadas como meras explicaciones, pero no como restricciones en el ámbito del invento aquí descrito en ningún concepto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO

[0011] A menos que se defina de otro modo en este texto, todos los términos técnicos y científicos relacionados con el presente invento, tienen el mismo significado que el comúnmente adoptado por cualquier experto en la materia a la que pertenece este invento. Tal como se describe a continuación, a menos que se defina de otro modo, los términos siguientes tienen el significado al cual pertenecen aquí.

[0012] A menos que aquí se requiera, un nombre en singular incluye el significado en plural, mientras que uno en plural incluye el singular. Tal como aquí se utiliza, el artículo "un, una" hace referencia a uno o más de uno (i.e. al menos uno) de los valores gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más del mismo.

[0013] El proceso de este invento es preparar clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R) mediante la hidrogenación de biopterina-L en presencia de un catalizador a base de un metal del grupo del potasio en un sustrato básico que contenga un solvente, el hidróxido de potasio, y dihidrogenofosfato de potasio para obtener clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R), en el cual el sustrato básico tiene un valor de pH que se controla con el hidróxido de potasio y el dihidrogenofosfato de potasio, en una escala de entre 10 y 13.

[0014] El proceso de preparación del invento se ilustra en la siguiente fórmula:

OH

f

Catalizador metálico del

grupo del potasio V ó

OH

H$S

5 §

í ¡¡ '

'Y

HiN f

Y zm

A:

OH

tw'VV

m

Solvente

Fórmula I

Fórmula II

Biopterina-L

Clorhidrato de tetradihidrobiopterina-(6R)

[0015] La hidrogenación que se ha formado como paso previo, según este invento, hace referencia a la reacción química que se produce al añadir el gas hidrógeno a moléculas con un enlace doble o múltiple, de forma que la biopterina-L pasa a hidrogenizarse para formar el clorhidrato de tetradihidrobiopterina-(6R).

[0016] La hidrogenación en este invento se realiza en un sustrato básico con un valor... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso de preparación de clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R), que comprende la hidrogenación de biopterina-L en presencia de un catalizador metálico del grupo del potasio, en un sustrato básico que contenga un solvente, hidróxido de potasio y dihidrogenofosfato de potasio, para obtener clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R), en el que el sustrato básico tiene un valor de pH controlado gracias al hidróxido de potasio y al dihidrogenofosfato de potasio, entre unos valores de 10 a13.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que se selecciona el solvente de entre un grupo que consiste en agua, alcoholes, y una combinación de ambos.

3. El proceso según la reivindicación 1, en el que la hidrogenación se efectúa a una presión de hidrógeno de entre 1 y 10 MPa.

4. El proceso según la reivindicación 1, en el que la hidrogenación se efectúa entre 0°C y 40aC.

5. El proceso según la reivindicación 1, en el que la hidrogenación se efectúa entre 20 y 50 horas.

6. El proceso según la reivindicación 1, en el que la blopterlna-L y el solvente están presentes en un porcentaje que va de 1:10 a 1:1.000 (w/v).

7. El proceso según la reivindicación 1, en el que la biopterlna-L y el solvente están presentes en un porcentaje que va de 1:30 a 1:100 (w/v).

8. El proceso según las reinvidicaciones 1 a 7, que es útil para estabilizar el porcentaje de producto de clorhidrato de tetrahidrobiopterina-(6R), y así aumentar el porcentaje de producto del mismo.

9. El proceso según las reivindicaciones 1 a 8, que además comprende, después de la hidrogenación de la biopterina-L, extraer el catalizador por filtración y acidificar añadiendo ácido clorhídrico.

10. El proceso según la reivindicación 9, que además comprende la concentración del filtrado acidificado resultante, por medio de baja presión para obtener un producto concentrado.

11. El proceso según la reivindicación 10, que comprende someter el producto concentrado a recristralización.