Derivados de ciclopropilamina como moduladores del receptor histamina H3.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal, éster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

uno de R1 y R2 es un grupo de la fórmula -L2-R6a-L3-R6b;

el otro grupo de R1 y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi;

R3, R3a, y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo, o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo no aromático de la fórmula:

R7, R8, R9, y R10 en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y alquilo;

R11, R12, R13, y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo, y fluoroalquilo;

R6a se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, cianofenilo, y un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros;

R6b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros;

Q es O o S;

L es -[C

(R16)(R17)]k;

L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, -O-, -C(≥O)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(≥O)-, -C(≥O)N(R16), y -N(alquilo)-;

L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, -O-, -C(≥O)-, -S-, -N(R16)C(≥O)-, -C(≥O)N(R16), y -N(R15)-;

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, y formilo;

R16 y R17 en cada caso se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Rx y Ry en cada caso se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, flúor, y dialquilamino;

k es 1, 2 o 3; y

n es un número entero de 1 a 5.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/071849.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: BLACK, LAWRENCE, A., LIU, HUAQING, BENNANI, YOUSSEF, L., COWART,MARLON,D.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/06 (con radicales, que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/55 (que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/397 (teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/455 (Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/454 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4025 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/501 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclopropilamina como moduladores del receptor histamina H3 Antecedente de la invención Campo técnico

La invención se refiere a compuestos de ciclopropilamina, a las composiciones que comprenden dichos compuestos, a los métodos para preparar los compuestos, y a los compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de dolencias y trastornos.

Descripción de la tecnología relacionada

La histamina es un modulador bien conocido de la actividad neuronal. Se han notificado en la bibliografía al menos cuatro tipos de receptores de la histamina, denominados normalmente histamina-1, histamina-2, histamina-3, e histamina-4. Se cree que la clase de receptores de la histamina conocida como receptores histamina 3 juegan un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central.

El receptor histamina-3 (H3) fue caracterizado por primera vez farmacológicamente en terminales nerviosos histaminérgicos (Nature, 32:832-837 (1983)), donde se regula la liberación de neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal. Se sabe que los receptores H3 están localizados presinápticamente en terminaciones nerviosas histaminérgicas, y también en neuronas que poseen otras actividades, tales como actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica, y dopaminérgica. Se ha confirmado la existencia de receptores H3 mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos de los receptores H3 ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs", Elsevier (1998)).

La actividad de los receptores H3 puede estar modificada o regulada por la administración de ligandos receptores de H3. Los ligandos pueden demostrar actividad antagonista, agonista inverso, agonista, o agonista parcial. Por ejemplo, los receptores H3 se han vinculado a dolencias y trastornos relacionados con la memoria y los procesos cognitivos, procesos neurológicos, función cardiovascular, y regulación de la glucemia, entre otras actividades sistémicas. De esta forma, vahos tipos de compuestos que demuestran actividad en los receptores H3 y presentan varios tipos de beneficios adicionales se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas útiles en métodos de tratamiento.

El documento WO2/13821 describe imidazoles como agentes receptores de la histamina H3.

Sumario de la invención

La invención se dirige a ciclopropilaminas y, más en concreto, a derivados sustituidos de ciclopropilaminas bicíclicas y tricíclicas. De acuerdo con ello, un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: uno de R1 y R2 es un grupo de la fórmula -L2-R6a-L3-R6b;

el otro de R1 y R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y tioalcoxi;

R3, R3a, y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi

R4 y Rs se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo, o R4y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo no

aromático de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

(I)

**(Ver fórmula)**

R7, Rs, R9, y R1 en cada caso, se selecciona cada uno independientemente

R11, R12, R13, y R14 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo, y fluoroalquilo;

R6a se selecciona entre un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, cianofenilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros;

R6b se selecciona entre hidrógeno, un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros;

Q se selecciona entre O y S;

L es -[C(Ri6)(Ri7)]k;

l_2 se selecciona entre un enlace, alquileno, -O-, -C(=)-, -S-, -NH-, -N(Ri6)C(=)-, -C(=)N(Ri6), y-N(alquilo)-;

L3 se selecciona entre un enlace, alquileno, -O-, -C(=)-, -S-, -N(Ri6)C(=)-, -C(=)N(Ri6), y-N(Ris)-;

R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, y formilo;

Ríe y R17 en cada caso se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo;

Rx y Ry en cada caso se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, flúor, y dialquilamino; k es 1, 2, o 3; y m es un número entero de 1 a 5.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Dichas composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de dolencias y trastornos relacionados con la actividad del receptor H3.

Se describe también un método para modular selectivamente la actividad del receptor H3. El método es útil para tratar o prevenir dolencias y trastornos relacionados con la modulación del receptor H3 en mamíferos. Más en concreto, el método es útil para tratar o prevenir dolencias y trastornos relacionados con los procesos de memoria y cognición, procesos neurológicos, función cardiovascular, y peso corporal. De acuerdo con ello, los compuestos y composiciones de la invención son útiles como medicamento para tratar o prevenir enfermedades moduladas por el receptor H3.

Se contemplan procesos para preparar los compuestos de la invención.

Se describen además en el presente documento los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, los métodos para preparar los compuestos, y los métodos para tratar o prevenir dolencias y trastornos mediante la

administración de los compuestos.

Descripción detallada de la invención

Definición de términos

Se pretende que determinados términos que se usan en la memoria descriptiva se refieran a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.

El término "acilo" tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursora través de un grupo carbonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de acilo Incluyen, pero no se limitan a, acetllo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentllo.

El término "aclloxi" tal como se usa en el presente documento, significa un grupo acilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a, acetlloxi, propioniloxi, e isobutiriloxi.

El término "alquenilo" tal como se usa en el presente documento, significa a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 1 átomos de carbono, y preferentemente 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, y contienen

al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los ejemplos representativos de alquenllo Incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metll-2-propenilo, 3-butenllo, 4-pentenllo, 5-hexenilo, 2-heptenllo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.

El término "alcoxi" tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

**(Ver fórmula)**

(I)

o una sal, áster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: uno de Ri y R2 es un grupo de la fórmula -L2-R6a-l-3-R6b;

el otro grupo de R1 y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tloalcoxl;

R3, R3a, y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, alcoxi, halógeno, ciano, ytioalcoxi;

R4 y Rs se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo, hldroxlalqullo, alcoxialquilo, y cicloalquilo, o R4y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo no aromático de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

R7, Rs, R9, y R1 en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y alquilo;

R11, R12, R13, y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo, y fluoroalquilo;

R6a se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, cianofenilo, y un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterociclico de 4 a 12 miembros;

R6b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterociclico de 4 a 12 miembros;

Q es O o S;

L es -[C(Ri6)(Ri7)]k;

l_2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, -O-, -C(=)-, -S-, -NH-, -N(Ri6)C(=)-, -C(=)N(Ri6), y -N(alquilo)-;

L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, -O-, -C(=)-, -S-, -N(Ri6)C(=)-, -C(=)N(Ri6), y -N(R1S)-;

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, y formilo;

R16 y R17 en cada caso se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Rx y Ry en cada caso se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, flúor, y dialquilamino; k es 1, 2 o 3; y

n es un número entero de 1 a 5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -L2-R6a-L-3-R6b, donde L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace, y R6a se selecciona entre un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros. 3

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R6a es un anillo de heteroarilo no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,3]oxadiazolilo, tiazolilo, tienilo, [1,2,3]triazinilo,

[1.2.4] triazin¡lo, [1,3,5]triazinilo, [1,2,3]triazol¡lo y [1,2,4]triazol¡lo.

4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R6a es un anillo de heteroarllo no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo, y pirazolilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ri es -L2-R6a-l-3-R6b, donde l_2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace, y R@a se selecciona entre un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R6a es un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, dihidropiridazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxolanilo, azetidin-2-onilo, azepan-2-onilo, isoindolin-1,3-dionilo, (Z)-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-5(4H)-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, piridin-2(1H)-onilo, pirimidin-2(1H)-onilo, pirimidin-2,4(1H,3H)-dionilo, pirrolidin-2-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, piridin-4(1H)-onilo, imidazolidin-2-onilo, 1H-imidazol-2(3H)-onilo, piperidin-2-onilo, tetrahidropirimidin-2(1H)-onilo,

[1.2.4] tiad iazolonilo, [1,2,5]tiadiazolonilo, [1,3,4]tiadiazinonilo, [1,2,4]oxadiazolonilo, [1,2,5]oxadiazolonilo,

[1.3.4] oxadiazin-onilo, y 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, donde R6a es un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en azetidin-2-onilo, azepan-2-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, pirrolidin-2-onilo, y piperidin-2-onilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -L2-R6a-l-3-R6b, donde L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace, y R@a se selecciona entre un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R6a es un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, tieno[3,2-b]piridinilo, y pirrolopirimidinilo.

1. El compuesto de la reivindicación 9, donde R6a es benzotiazolilo o tieno[3,2-b]pir¡dinilo no sustituido o sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 y Rs cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).

12. El compuesto de la reivindicación 11, donde al menos un sustituyente representado por R7, Rs, R9, y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo, e hidroxialquilo o al menos un sustituyente representado por Rx o Ry es alquilo, flúor, hidroxi, o hidroxialquilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de (2R)-metilpirrolidlna o un anillo de (2S)-metilpirrolidina.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

r2

r3

donde L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, y Rs son tal como se define en la reivindicación 1.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R1 es -L2-R6a-l-3-R6b, donde L2es un enlace, R6bes hidrógeno, l_3es un enlace, R6ase selecciona entre un anillo de heteroarllo de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, y R4 y Rs tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula

r2 r3

Rg (III)

donde L, R-i, R2, R3, R3a, R3b, R4, y Rs son tal como se define en la reivindicación 1.

17. El compuesto de la reivindicación 16, donde R1 es-L2-R6a-l-3-R6b, donde L2es un enlace, R6bes hidrógeno, L3es un enlace, R6a se selecciona entre un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, y R4 y Rs tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -L2-R6a-l-3-R6b, donde L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace, y R6a es piridazin-3(2H)-onilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]met¡l}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-(( 1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-¡l]metil}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-(( 1 R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-(( 1 R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-{( 1 S,2S)-2-[(2-met¡lp¡rrolid¡n-1 -il)metil]ciclopropil}-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

5-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

2-metoxi-5-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}c¡clopropil)fenil]pir¡midina;

2.6- dimetil-3-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-met¡lpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]piridina;

2-metoxi-5-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piridina;

5-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

5-[4-(( 1 R,2R)-2-{[(2S)-2-met¡lpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

5-[4-(( 1 R,2R)-2-{[(2R)-2-metilp¡rrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

2.4- dimetoxi-5-[4-((1 R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

2.4- dimetoxi-5-[4-((1 R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

2.4- dimetox¡-5-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]methyi)ciclopropil)fenil]pirimidina;

2.4- dimetox¡-5-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina;

2-[4-(( 1 R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona;

2-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona;

2-metil-5-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-met¡lpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]-1,3-benzotiazol;

1,3,5-trimetil-4-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il)metil}ciclopropil)fenil]-1 H-pirazol;

2.6- dimetil-3-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-met¡lpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]piridina;

N-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrol¡din-1-il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidin-5-amina;

4-(( 1 R,2S)-2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]etil}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-(( 1 S,2R)-2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]etil}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-[(trans)-2-(2-p¡rrol¡d¡n-1 -iletil)ciclopropil]-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

N-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrol¡din-1-il]metil}ciclopropil)fenil]-5-(trifluorometil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamid a;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]isonicotinam¡da;

2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piperidin-2-ona;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]azepan-2-ona;

1 -[4-((1 S,2S)-2-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]pirrolidin-2-ona;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]azetidin-2-ona;

1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]azetidin-2-ona;

1-[4-(11S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]azepan-2-ona;

1-[4-((1S,2S)-2-([(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piperidin-2-ona;

1-[4-((1S,2S)-2-[[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]pirrolidin-2-ona;

N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]acetamida;

N-[4-((1S,2S)-2-[[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;

5-((pirrolidin-1-ilcarbon¡l)-2-{4-[(trans)-2-(2-pirrolidin-1-¡let¡l)ciclopropil]fenil}pir¡d¡na;

4-{(1 S,2R)-2-[2-(2-met¡lp¡rrolidin-1-il)etil]ciclopropil}-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-((1 S,2R)-2-{2-[(3R)-3-hidrox¡pirrolidin-1-il]etil}ciclopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-((1 S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)p¡rrol¡din-1-il]etil}c¡clopropil)-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo;

4-[(1 S,2R)-2-(2-azepan-1-¡let¡l)ciclopropil]-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo; y 4-[(1 S,2R)-2-(2-morfol¡n-4-iletil)cicloprop¡l]-1,1 -bifenil-4-carbonitrilo.

2. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 2-metoxi-5-[4-((1S,2S)-2-([(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}cicoopropil)fenil]pirimidina; 2-[4-((1S,2S)-2-[[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; y 2-[4-((1S,2S)-2-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona,

o una de sus sales.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1

que es 2-[4-((1S,2S)-2-[[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona o una de sus sales.

22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una dolencia o trastorno en un mamífero que necesita dicho tratamiento, donde dicha afección o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH), déficits de atención, demencia, y enfermedades con déficits de memoria, aprendizaje, esquizofrenia, déficits cognitivos en la esquizofrenia, déficits cognitivos y disfunción en trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, epilepsia, convulsiones, rinitis alérgica, y asma, cinetosis, mareos, enfermedad de Meniére, trastornos vestibulares, vértigo, obesidad, diabetes, diabetes tipo II, síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dolor, incluyendo dolor neuropático, neuropatías, trastornos del sueño, narcolepsia, somnolencia patológica, síndrome de cambio de la zona horaria (jet lag), dependencia de sustancias, alteración del estado de ánimo, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, y carcinoma medular de tiroides, melanoma, y síndrome de ovario poliquístico.