Un compuesto de fórmula **Fórmula** o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,

en la que una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace; Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-, o -CH2-C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 carbonos pueden estar substituidos con S o O; B es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-6, CN, CO2H, o -(CH2)mX(CH2)pH, en la que m es al menos 1 y la suma de m y p es desde 1 hasta 5; X es S o O; J es H, CH3, o CF3; D es un enlace covalente, CH2, O, o S; y E es benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido o no substituido, en el que el benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido está substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo de hasta C6 ya sea lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos; hidrocarbiloxi de hasta C5; acilo de hasta C5; aciloxi de hasta C4; CO2H y sales; SO3H y sales; PO(OH)2 y sales; sulfonilo de hasta C3; fosfonilo de hasta C3; NO2; CN; halógenos; fluorocarbilo; aminas de hasta C5

CAMPO DE LA INVENCION

La invención se refiere a agentes activos terapéuticamente. Particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor de prostaglandina o prostamida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de un cierto número de diversos estados hipertensores oculares, tales como episodios hipertensores oculares de trabeculectomía post-quirúrgicos y post-láser, glaucoma, y adjuntos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular incrementada. En base a su etiología, al glaucoma se le ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o bien de ángulo abierto o agudo o bien de cierre de ángulo crónico. El glaucoma secundario se produce como consecuencia de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata prolongada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no son todavía conocidas. La tensión intraocular incrementada es debida a la obstrucción del flujo de salida de humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de cierre de ángulo agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la estructura del tejido trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia el frente contra el ángulo, y puede producir el bloqueo de la pupila y, en consecuencia, precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de cierre de ángulo agudo de diversos grados de severidad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso procedente de la cámara posterior dentro de la cámara anterior y subsiguientemente, dentro del canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando la sinequia posterior completa en la bomba del iris, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas prolongadas, oclusión de la vena retiniana central, trauma del ojo, procesos de operaciones y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas por encima de los 40 años de edad y puede ser asintomático durante años antes de progresar hacia una pérdida rápida de visión. En los casos en que la cirugía no está indicada, los antagonistas de β-adrenoreceptores tópicos han sido tradicionalmente los fármacos elegidos para el tratamiento del glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados se encuentran actualmente disponibles comercialmente para uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos importantes biológicamente tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanóico el cual tiene la fórmula estructural siguiente:

**(Ver fórmula)**

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y susbstituyentes

portados sobre el anillo alicíclico de la estructura principal del ácido prostanóico. Una clasificación

adicional se basa en el número de enlaces no saturados en la cadena lateral indicados mediante

40

45

subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], y en base a la configuración de los substituyentes sobre el anillo alicíclico indicado mediante α o β [por ejemplo, prostaglandina F2α (PGF2α)].

La Patente de EE.UU. No. 4.131.738 y la Patente de EE.UU. No. 4.147.877, divulgan ciertos derivados de 6-hidroxi, 11-dihidro y 11-hidroximetilo de prostaglandina E.

La Patente Inglesa 1.601.994 divulga ciertos derivados 11-dihidro y 11-alquilo de prostaglandina

E.

Los agonistas selectivos de prostaglandina EP4 se estima que tienen diversos usos médicos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.552.067 B2 expone el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP4 para el tratamiento de “procedimientos de tratamiento de estados que presentan baja masa ósea, particularmente osteoporosis, fragilidad, una fractura osteoporósica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática de la niñez, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada con periodontitis, o crecimiento interior prostético en un mamífero”.

La Patente de EE.UU. No. 6.586.468 B1 expone que los agonistas selectivos de prostaglandina EP4 “son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inmunes (enfermedades autoinmunes (esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, síndrome de Sjoedren, artritis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, etc.), rechazo de injertos post-transplantes, etc.), asma, formación ósea anormal, muerte de neurocitos, pulmopatía, hepatopatía, hepatitis aguda, nefritis, insuficiencia renal, hipertensión, isquemia de miocardio, síndrome inflamatorio sistémico, dolor inducido por ambustión, sepsis, síndrome de hemofagocitosis, síndrome de activación de macrófagos, enfermedades de Still, enfermedades de Kawasaki, apatía, granuloma sistémico, colitis ulcerativa, enfermedades de Crohn, hipercitoquinemia en la diálisis, fallo orgánico múltiple, choque, etc. Igualmente, están relacionados con trastornos del sueño y coagulaciones de plaquetas, y en consecuencia, se estima que son útiles para estas enfermedades”.

La enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) es un grupo de enfermedades caracterizado por la inflamación en los intestinos grueso o delgado y se manifiesta en síntomas tales como diarrea, dolor, y pérdida de peso. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos se ha mostrado que están asociados con el riesgo de desarrollar IBD, y recientemente Kabashima y colegas han divulgado que la “EP4 actúa manteniendo la integridad de la mucosa, para suprimir la inmunidad innata, y para atenuar la regulación de la proliferación y activación de células T CD4+. Estos hallazgos no han aclarado los mecanismos de IBD por NSAIDs, pero también indican el potencial terapéutico de los agonistas selectivos de EP4 en la prevención y tratamiento de IBD”. (Kabashima y otros, The Journal of Clinical Investigation, vol. 9, págs. 883-893, (Abril 2002)).

La Patente de EE.UU. No. 5.703.108 divulga procedimientos para el tratamiento de trastornos óseos usando ciertos agonistas/antagonistas de prostaglandina. La Patente WO 02/092099 A1 proporciona un procedimiento para el tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma, el cual comprende la administración a un animal que tenga hipertensión ocular o glaucoma de una cantidad eficaz terapéuticamente de un derivado del ácido prostanóico. La Patente WO 02/102389 A1 describe un procedimiento de tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma, el cual comprende la administración a un animal que tenga hipertensión ocular o glaucoma de una cantidad eficaz terapéuticamente de derivados del ácido tia u oxa prostanóico. La Patente WO 03/047513 A2 pertenece a un procedimiento para el tratamiento de la hipertensión ocular y divulga agonistas selectivos del subtipo EP4 de receptores de prostaglandina E2. La Patente de EE.UU. 2004/0235958 A1 describe derivados del ácido 10,10-dialquil prostanóico como agentes para reducir la presión intraocular.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

Los descritos en la presente invención son compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, en la que

una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace; Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; 5 A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que

una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace;

5 Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-, o -CH2-C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 carbonos pueden estar substituidos con S o O;

10 B es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-6, CN, CO2H, o -(CH2)mX(CH2)pH, en la que m es al menos 1 y la suma de m y p es desde 1 hasta 5;

X es S o O;

J es H, CH3, o CF3;

D es un enlace covalente, CH2, O, o S; y

15 E es benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido o no substituido, en el que el benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido está substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo de hasta C6 ya sea lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos; hidrocarbiloxi de hasta C5; acilo de hasta C5; aciloxi de hasta C4; CO2H y sales; SO3H y sales; PO(OH)2 y sales; sulfonilo de hasta C3; fosfonilo de hasta C3; NO2; CN; halógenos;

20 fluorocarbilo; aminas de hasta C5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es hidrocarbilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es etilo.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es metilo.

25 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es etenilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D es CH2.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéutica del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que D es CH2.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que D es S o O.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E es benzotienilo conteniendo desde 0 hasta 3 substituyentes, comprendiendo dichos substituyentes no más de 4 átomos de no hidrógeno cada uno.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que E es un benzotienilo monosubstituido.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que E es un 3-cloro-2-benzotienilo.

14. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéutica del mismo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, seleccionado entre el grupo constituido por

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1enil]-3-etil-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Acido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-etil-5-oxociclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido 7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]3-hidroximetil-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1enil]-3-hidroximetil-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Acido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-hi-droximetil5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1enil]-3-isopropil-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1enil]-3-metil-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R,3S)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1enil]-5-oxo-3-vinil-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Acido (Z)-7-{(1R,2R,3S)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-iso-propil-5ºxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Acido (Z)-7-{(1R,2R,3S)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-me-til-5-oxociclopentil}-hept-5-enóico;

Acido (Z)-7-{(1R,2R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-metil-5-oxociclopentil}-hept-5-enóico;

Acido (Z)-7-{(1R,2R,3S)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-me-til-5-oxo3-vinil-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester metílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil)-3hidroximetil-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;

Ester isopropílico del ácido (Z)-7-{(1R,2R)-2-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1enil]-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico; y

Acido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil)-3-hidroximetil-5-oxo-ci-clopentil}hept-5-enóico.

16. Un líquido que comprende un compuesto, en el que dicho líquido está formulado para administración oftálmica, conteniendo dicho compuesto la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que

una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace;

10 Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-, o -CH2-C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 carbonos pueden estar substituidos con S o O;

15 B es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-6, CN, CO2H, o -(CH2)mX(CH2)pH, en la que m es al menos 1 y la suma de m y p es desde 1 hasta 5;

X es S o O;

J es H, CH3, o CF3;

D es un enlace covalente, CH2, O, o S; y

20 E es benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido o no substituido, en el que el benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido está substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo de hasta C6 ya sea lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos; hidrocarbiloxi de hasta C5; acilo de hasta C5; aciloxi de hasta C4; CO2H y sales; SO3H y sales; PO(OH)2 y sales; sulfonilo de hasta C3; fosfonilo de hasta C3; NO2; CN; halógenos;

25 fluorocarbilo; aminas de hasta C5.

17. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en un procedimiento para el tratamiento del

glaucoma o la hipertensión ocular, en el que el compuesto es para ser administrado a un mamífero, y en 30 la que

una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace;

40

Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-, o -CH2-C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 carbonos pueden estar substituidos con S o O;

B es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-6, CN, CO2H, o -(CH2)mX(CH2)pH, en la que m es al menos 1 y la suma de m y p es desde 1 hasta 5;

X es S o O;

J es H, CH3, o CF3;

D es un enlace covalente, CH2, O, o S; y

E es benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido o no substituido, en el que el benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido está substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo de hasta C6 ya sea lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos; hidrocarbiloxi de hasta C5; acilo de hasta C5; aciloxi de hasta C4; CO2H y sales; SO3H y sales; PO(OH)2 y sales; sulfonilo de hasta C3; fosfonilo de hasta C3; NO2; CN; halógenos; fluorocarbilo; aminas de hasta C5.

18. Un producto farmacéutico, que comprende un envase adaptado para dispensar un compuesto en un líquido oftálmico a partir de dicho envase en una forma medida; teniendo dicho compuesto la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que

una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-, o -CH2-C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 carbonos pueden estar substituidos con S o O;

B es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-6, CN, CO2H, o -(CH2)mX(CH2)pH, en la que m es al menos 1 y la suma de m y p es desde 1 hasta 5;

X es S o O;

J es H, CH3, o CF3;

D es un enlace covalente, CH2, O, o S; y

E es benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido o no substituido, en el que el benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido está substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo de hasta C6 ya sea lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos; hidrocarbiloxi de hasta C5; acilo de hasta C5; aciloxi de hasta C4; CO2H y sales; SO3H y sales; PO(OH)2 y sales; sulfonilo de hasta C3; fosfonilo de hasta C3; NO2; CN; halógenos; fluorocarbilo; aminas de hasta C5.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que J es H.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y está seleccionado entre el grupo constituido por CO2(R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, y tetrazolilo-R2; en el que R2 es independientemente H, alquilo de C1-C6, fenilo o bifenilo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es CH2OH.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto tiene la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que D es CH2.

24. Un compuesto de fórmula

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en un procedimiento para el tratamiento de

**(Ver fórmula)**

10 una enfermedad del intestino inflamatorio, en el que el compuesto es para ser administrado a un mamífero que sufre de dicha enfermedad, y en la que

una línea de trazos representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico; o una amida o éster del mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del 15 mismo que comprende desde 1 hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)3-, o -CH2-C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 carbonos pueden estar substituidos con S o O;

B es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-6, CN, CO2H, o -(CH2)mX(CH2)pH, en la que m es al menos 1 y la suma de m y p es desde 1 hasta 5;

20 X es S o O;

J es H, CH3, o CF3;

D es un enlace covalente, CH2, O, o S; y

E es benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido o no substituido, en el que el benzotienilo, isobenzotienilo, benzofurilo o isobenzofurilo substituido está substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo de hasta C6 ya sea lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos; hidrocarbiloxi de hasta C5; acilo de hasta C5; aciloxi de hasta C4; CO2H y sales; SO3H y sales; PO(OH)2 y sales; sulfonilo de hasta C3; fosfonilo de hasta C3; NO2; CN; halógenos; fluorocarbilo; aminas de hasta C5.

**(Ver fórmula)**

(a) LiAlH4; (b) TPAP, NMO; (c) Ph3P=CHCO2Me; (d) (Ph3P)3RhCl, H2; (e) LiBH4;

(f) Swem [O]; (g) bromuro de etinilmagnesio; (h) TBSCl, DMAP, Et3N; (i) Cp2ZrHCl; NIS.

(a) t-BuLi, THF -78ºC; 2-tienilCuCNLi; THF -78ºC; (b) enona, THF -78ºC; (c) HOAc, H2O, THF 70ºC; (d) TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2; (e) [Ph3PCuH]6, Me2CuLi ó RCuMgBr; (f) HF-piridina, CH3CN; (g) LiOH 0,5 M, THF; (h) DBU, 2-yodopropano.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(a) TBSCl, etc.; (b) n-BuLi; DMF; (c) Ac2O, piridina; (d) oxidación Jones; (e) MeOH, AcCl; (f) PPh3, I2, imidazol, CH2Cl2.

(a) t-BuLi, THF .78ºC; (b) Me2Zn; (c) HF-piridina, CH3CH; separar diastereómeros; (d) NiCl2, NaBH4, etilenodiamina, H2; (e) esterase de hígado de conejo, tampón de fosfato pH 7,2, CH3CN.

(a) n-BuLi; óxido de etileno; (b) Dess-Martin [O]; (c) bromuro de etilmagnesio; (d) TBSCl, DMAP, Et3N; (e) Cp2ZrHCl; NIS.