Utilización de un agente anticonvulsivo para la preparación de un medicamento destinado a promover la cicatrización de heridas,

en la que el agente anticonvulsivo es un compuesto seleccionado de entre las fórmulas **(Ver fórmula)**en la que X1 es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos, o R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos son un grupo divalente de fórmula -O-CR6R7-O-en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos, o se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo; **(Ver fórmula)**en la que R6, R7, R8 y R9 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo C1-4; y 20 R10 y R11 son iguales o diferentes y son azido, halógeno, hidroxilo, sulfamoílo (H2NSO2O), alcoxi C1-4, RSC(O)O, ROC(O)O o RC(O), en los que R es alquilo C1-4; **(Ver fórmula)**en la que R12 y R13 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alilo o bencilo; R14 y R15 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo, y o bien X2 es C y R16 y R17 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo inferior, o bien X2 es S, uno de R16 y R17 es oxígeno y el otro es un par de electrones solitario o tanto R16 como R17 son oxígeno, **(Ver fórmula)**y 10 en la que AR es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, grupos trifluorometilo o alquilo C1-3, o con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre OCF3, SCF3, alcoxi C1-3 y alquiltio C1-3; y R18, R19, R20 y R21 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre alquilo C1-16, 15 alquilo cíclico C3-16 o arilo C6-8, o NR18R19 y NR20R21, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un compuesto cíclico alifático de 3 a 7 miembros junto con otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El documento WO 00/50020 da a conocer derivados de sulfamato que presentan actividad farmacéutica útil en las áreas de la epilepsia, el glaucoma, las úlceras pépticas y la infertilidad masculina. Se ha demostrado en ensayos clínicos de epilepsia humana que uno de estos compuestos, es decir el sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-beta-Dfructopiranosa, conocido como topiramato, es eficaz como terapia complementaria o como monoterapia en el tratamiento de convulsiones parciales simples y complejas y en el tratamiento de trastorno explosivo intermitente (IED), cleptomanía, ludopatía, piromanía o tricotilomanía.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Según la presente invención, se utiliza un agente anticonvulsivo de cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV y V para la preparación de un medicamento que promueve la cicatrización de heridas. Estos agentes pueden utilizarse mediante su administración a un sitio de herida, por medio de un ungüento o pomada, o como un componente de un vendaje o bioadhesivo aplicado al sitio de lesión.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En una forma de realización de la invención, se utiliza una composición que comprende un compuesto de fórmula I-V mediante su administración a un individuo que presenta una herida mediante administración tópica a la herida. La composición puede adoptar la forma de un ungüento, pomada o aerosol aplicado al sitio de lesión. Alternativamente, la composición puede administrarse al sitio de herida como un componente de un vendaje o parche transdérmico. En estos casos, las composiciones pueden ser un componente que forma una sola pieza con el vendaje o parche transdérmico y se aplican de ese modo al sitio de herida. En otra forma de realización, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos que comprenden las fórmulas IV se incorporan en composiciones de bioadhesivos útiles en el cierre de heridas. Aún en otra forma de realización, las cantidades terapéuticamente eficaces de composiciones que comprenden los compuestos de fórmulas I-V se administran por vía oral.

La invención objeto proporciona procedimientos que presentan utilidad tanto humana como veterinaria. El término “individuo” incluye animales de origen aviar, mamífero o reptil. Las especies de mamíferos que se benefician de los procedimientos dados a conocer comprenden, de manera no limitativa, simios, chimpancés, orangutanes, seres humanos, monos; animales domésticos (mascotas) tales como perros, gatos, cobayas, hámsteres, cerdos enanos vietnamitas, conejos y hurones; animales de granja domesticados tales como vacas, búfalo, bisonte, caballos, asno, cerdo, ovejas y cabras; animales exóticos que se encuentran normalmente en zoológicos, tales como oso, leones, tigres, panteras, elefantes, hipopótamo, rinocerontes, jirafas, antílopes, perezoso, gacelas, cebras, ñus, perros de las praderas, koalas, canguro, zarigüeyas, mapaches, osos panda, osos panda gigantes, hiena, focas, leones marinos y elefantes marinos. Los reptiles comprenden, de manera no limitativa, caimanes, cocodrilos, tortugas marinas, tortugas terrestres, serpientes, iguanas y/u otros lagartos. Las especies de aves comprenden, de manera no limitativa, pollos, pavos, pichones, codorniz, loros, guacamayos, paloma, gallinas de Guinea, periquitos, pericos, flamencos, águilas, gavilanes, halcones, cóndor, avestruces, pavos reales, patos y cisnes. Por tanto, la invención objeto proporciona procedimientos de control del impulso de un individuo a arañarse, rascarse, lamerse o provocarse de otro modo una autolesión por irritación mecánica repetida de una zona lesionada.

Son bien conocidos en la técnica los vendajes y apósitos para heridas que incorporan materiales que promueven la cicatrización de heridas (ver , por ejemplo, las patentes US nos 6.143.037; 6.142.982; 6.136.341; 6.132.759; 6.124.273; 6.096.709; 6.093.388; 6.087.549; 6.051.249; 6.033.684; 6.025.150; 6.022.556; 5.998.692; 5.989.577; 5.981.606; 5.977.428; RE36.370; 5.972.332; 5.968.001; 5.960.795; 5.955.430; 5.914.125; 5.902.600; 5.897.516; 5.876.743; 5.874.479; 5.863.938; 5.856.364; 5.856.245; 5.834.432; 5.807.341; 5.807.300; 5.804.213; 5.780.048; 5.759.570; 5.735.812; 5.716.935; 5.716.337; 5.713.842; 5.707.647; 5.705.477; 5.692.302; 5.685.834; 5.674.912; 5.667.501; 5.663.208; 5.662.924; 5.662.904; 5.658.957; 5.658.956; 5.652.274; 5.648.380; 5.646.190; 5.641.814; 5.633.285; 5.632.727; 5.629.292; 5.614.561; 5.610.148; 5.603.946; 5.602.183; 5.578.022; 5.571.521; 5.525.335; 5.522.794; 5.520.926; 5.519.020; 5.512.291; 5.512.041; 5.507.775; 5.578.310).

Son bien conocidos en la técnica bioadhesivos que incorporan materiales que promueven la cicatrización de heridas (ver, por ejemplo, las patentes US nos 5.981.606; 5.874.479; 5.863.938; 5.856.364; 5.692.302; 5.674.912; 5.663.208; 5.658.957; 5.658.956; 5.652.274; 5.648.380; 5.646.190; 5.641.814; 5.633.285; 5.631.019; 5.614.561; 5.602.183;

5 5.578.310).

Los compuestos de fórmulas I-V son compuestos antiepilépticos, que son anticonvulsivos altamente eficaces. Los compuestos útiles en la práctica de la presente invención incluyen los isómeros individuales, análogos y homólogos de los compuestos anticonvulsivos dados a conocer. También pueden utilizarse mezclas racémicas, así como

10 las formas enantioméricas aisladas, de los compuestos en la práctica de la invención objeto. Además, los compuestos útiles para la práctica de la invención objeto incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo; sales de metales alcalinos, tales como sodio o potasio, sales de amonio, sales de dialquilamonio, sales de trialquilamonio, sales

15 de tetraalquilamonio y sales de trometamina. También están incluidos los hidratos y otros solvatos de los compuestos dentro del alcance de los compuestos útiles en la práctica de esta invención. Se enseña y se da a conocer un compuesto de este tipo en la patente US nº

4.513.006. Se ha demostrado en ensayos clínicos de epilepsia humana que el sulfamato

20 de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-β-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, es eficaz como terapia complementaria o como monoterapia en el tratamiento de convulsiones parciales simples y complejas y convulsiones con generalización secundaria. Otros compuestos útiles incluyen los descritos por la fórmula I, incluyendo sulfamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metano y metilsulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-β-Dfructopiranosa

**(Ver fórmula)**

en la que X1 es CH2 u oxígeno;

R1 es hidrógeno o alquilo; y

R2, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X1 es CH2, R4, y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X1 es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxilo de la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

10 Para compuestos de fórmula I, R1 puede ser hidrógeno o un alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo e isopropilo. Alquilo incluye alquilo de cadena lineal y ramificada. Para compuestos de fórmula I, los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son de aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo,

15 isopropilo y n-propilo. Cuando X1 es CH2, R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado al anillo que contiene X1 de 6 miembros, es decir, R4 y R5 están definidos por el grupo alcatrienilo =CH—CH=CH—CH=. En una forma de realización, X1 es oxígeno y tanto R2 y R3 como R4 y R5 juntos son

20 grupos metilendioxilo de la fórmula en la que R6 y R7 son ambos hidrógeno, ambos alquilo

o se combinan para formar un anillo de espiro-ciclopentilo o ciclohexilo, en particular en la que R6 y R7 son ambos alquilo tal como metilo. En otra forma de realización, X1 es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo de benceno. Otra forma de realización proporciona compuestos de fórmula (I) en la que tanto R2 como R3 son hidrógeno.

25 Pueden encontrarse otros compuestos (fórmulas II-VI) y composiciones útiles en la práctica de la invención objeto en las enseñanzas de las patentes US nos 5.384.327, 5.498.629, 5.654.461, 5.892.088 y 6.071.537.

Estos compuestos incluyen los proporcionados por la estructura:

**(Ver fórmula)**

en la que R6 y R7 pueden ser iguales...

Reivindicaciones

1. Utilización de un agente anticonvulsivo para la preparación de un medicamento destinado a promover la cicatrización de heridas, en la que el agente anticonvulsivo es un compuesto seleccionado de entre las fórmulas

**(Ver fórmula)**

en la que X1 es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos, o R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos son un grupo divalente de fórmula -O-CR6R7-O-en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos, o se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo;

**(Ver fórmula)**

en la que R6, R7, R8 y R9 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo C1-4; y 20 R10 y R11 son iguales o diferentes y son azido, halógeno, hidroxilo, sulfamoílo (H2NSO2O), alcoxi C1-4, RSC(O)O, ROC(O)O o RC(O), en los que R es alquilo C1-4;

**(Ver fórmula)**

en la que R12 y R13 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alilo o bencilo; R14 y R15 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo, y o bien X2 es C y R16 y R17 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo inferior, o bien X2 es S, uno de R16 y R17 es oxígeno y el otro es un par de electrones solitario o tanto R16 como R17 son oxígeno,

**(Ver fórmula)**

y

10 en la que AR es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, grupos trifluorometilo o alquilo C1-3, o con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre OCF3, SCF3, alcoxi C1-3 y alquiltio C1-3; y R18, R19, R20 y R21 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre alquilo C1-16, 15 alquilo cíclico C3-16 o arilo C6-8, o NR18R19 y NR20R21, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un compuesto cíclico alifático de 3 a 7 miembros junto con otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento comprende un 20 ungüento, pomada, aerosol, cosmético o bioadhesivo.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el medicamento es un componente de un vendaje, parche transdérmico, apósito para heridas, cosmético o bioadhesivo.

4. Utilización según la reivindicación 2, en la que el medicamento es un componente de un vendaje, una cubierta para heridas o un apósito para heridas.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente debe administrarse en una cantidad de 0,1 a 400 mg.

5 6. Utilización según la reivindicación 5, en la que la cantidad es de 10 a 200 mg.

7. Utilización según la reivindicación 5, en la que la cantidad es de aproximadamente 25 mg.