Cemento de fosfato de calcio.

Composición de fosfato de calcio, que comprende:

a) un componente en polvo que comprende:

1. dos minerales de fosfato de calcio, conteniendo uno de dichos dos minerales de fosfato de calcio de 10 ppm a 60 ppm de un agente estabilizante que comprende magnesio,

2. un agente retardante de la reacción, y

b) un componente líquido que comprende:

1. por lo menos un agente aglutinante,

2. por lo menos un compuesto de fosfato de sodio, y

3. un disolvente.

Cemento de fosfato de calcio.

Antecedentes de la invención El campo de la presente invención pertenece a los minerales de fosfato de calcio para cementos óseos o aplicaciones de relleno óseo y a la preparación de dichos cementos. Más específicamente, la presente invención se refiere a un cemento óseo de fosfato de calcio que comprende una mezcla de fosfato tetracálcico y fosfato dicálcico en una solución acuosa, en la que a continuación la mezcla se endurece a fin de formar un cemento óseo en el que una parte sustancial es hidroxiapatita.

La hidroxiapatita es la principal unidad estructural natural de los huesos y los dientes. Se ha puesto de manifiesto que los cementos óseos, que se forman mediante la combinación de calcio y precursores de fosfato en una solución acuosa, con lo que primero se forma una pasta que a continuación se endurece dando lugar a un cemento óseo de hidroxiapatita, resultan útiles en la reparación de fracturas y defectos óseos. La hidroxiapatita tiene una proporción de calcio con respecto a fósforo de aproximadamente 1, 67, que por lo general es la misma proporción de fosfato de calcio presente en las estructuras óseas naturales.

Estas pastas se pueden colocar en el lugar pertinente antes de endurecerse en situaciones en las que el hueso se ha roto, se ha destruido, se ha degradado, se ha vuelto demasiado frágil o ha sufrido otros efectos del deterioro. Se han propuesto numerosos cementos óseos de fosfato de calcio, tales como los dados a conocer por Brown y Chow en las patentes reemitidas US nº 33.161 y 33.221, por Chow y Takagi en la patente US nº 5.522.893 y por Constantz en las patentes US nº 4.880.610 y nº 5.047.031.

Desde las primeras aplicaciones de los cementos de fosfato de calcio se ha sabido que la adición de soluciones de fosfato de sodio, soluciones de fosfato de potasio o soluciones de carbonato de sodio a la solución acuosa de endurecimiento de los precursores de fosfato de calcio puede acelerar el periodo de endurecimiento. Este hecho está documentado en Chow y otros, abril de 1991, IADR Resumen nº : 2410 y AADR, 1992, Resumen nº : 666, y era conocido por los expertos en la materia antes de estas publicaciones.

Habitualmente, los componentes en polvo, que pueden ser una combinación de fosfato tetracálcico y fosfato dicálcico, se suministran en una forma estéril en un blíster o una ampolla, por ejemplo, con un contenido comprendido entre 2 y 50 g. El líquido, por ejemplo una solución molar de fosfato de sodio, agua destilada o una solución de cloruro de sodio, se presenta generalmente en un recipiente estéril de vidrio, habitualmente una jeringa desechable con un volumen de 10 cm3. Por lo general, los componentes en polvo y líquido se mezclan en un recipiente y se utilizan desde el mismo, por ejemplo mediante una jeringa o similar.

Es importante que estos componentes de los cementos óseos presenten una estabilidad prolongada durante su almacenamiento, ya que pueden guardarse durante semanas o meses antes de su utilización, cuando el componente en polvo se mezcla con el componente acuoso a fin de formar un material endurecible. No obstante, la estabilidad a largo plazo de estos componentes no se ha estudiado con detalle, ya que los expertos en la materia han supuesto que se mantienen estables y sufren pocos o ningún cambio en sus propiedades.

Sin embargo, a pesar de la suposición general de la industria, según Uwe Ghureck y otros, en Factors Influencing Calcium Phosphate Cement Shelf-life, Biomaterials (Elsevier Ltd. 2004) , se ha puesto de manifiesto que algunas mezclas en polvo de fosfato de calcio según la técnica anterior pierden su capacidad de endurecerse tras sólo 7 días de almacenamiento a pesar de guardarse en recipientes sellados. Posteriormente, se ha puesto de manifiesto que el deterioro de las mezclas en polvo según la técnica anterior estaba relacionado con su conversión con el paso del tiempo a monetita en estado seco.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar un cemento óseo de endurecimiento rápido que resuelva los problemas de desestabilización de la técnica anterior.

Además, existe también la necesidad de desarrollar un cemento óseo inyectable y de endurecimiento rápido que se pueda utilizar de un modo mínimamente invasivo. La cirugía mínimamente invasiva se lleva a cabo con frecuencia a través de orificios naturales del cuerpo o pequeñas incisiones de "ojo de cerradura", a veces de no más de un cuarto de pulgada de longitud. Cuando se trabaja a través de una abertura de estas dimensiones, a menudo resulta conveniente o necesario utilizar un cemento óseo que se puede inyectar por medio de una jeringa, por ejemplo, en la zona fracturada.

Los cementos inyectables comercializados actualmente, tales como Synthes Norian SRS®, Synthes Norian CRS® y Wright Medical MIG X3®, se formulan de modo que sean fácilmente inyectables. Sin embargo, presentan unos tiempos de endurecimiento más largos, lo que obliga al cirujano a esperar a que endurezcan, prolongándose de este modo la duración de la intervención.

Otros cementos óseos comercializaos, como Synthes Fast Set Putty® o Lorenz Mimix® son de endurecimiento rápido, pero no son fácilmente inyectables a través de una jeringa o una aguja, inutilizando el producto en aplicaciones mínimamente invasivas.

Por consiguiente, existe la necesidad persistente de desarrollar un cemento óseo de endurecimiento rápido con estabilidad a largo plazo y que sea a la vez fácilmente inyectable, lo que proporcionaría al cirujano un tiempo óptimo de trabajo y una disminución del tiempo total de endurecimiento en el transcurso de una intervención mínimamente invasiva.

La invención que se describe en la presente memoria resuelve todas las ventajas de los productos comerciales disponibles en la actualidad que se han descrito anteriormente.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un cemento óseo de fosfato de calcio de endurecimiento rápido con un período de conservación prolongado, un método para preparar dicho cemento óseo y el suministro del mismo en forma de kit.

Otro aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un cemento de fosfato de calcio que comprende un primer componente en polvo que comprende fosfato dicálcico dihidrato estabilizado que contiene de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 60 ppm de magnesio, un segundo componente en polvo que comprende por lo menos un mineral de fosfato de calcio distinto de dicho fosfato dicálcico dihidrato estabilizado y un tercer componente líquido que comprende agua.

Además, un aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un cemento óseo de fosfato de calcio inyectable y de endurecimiento rápido, preferentemente con un período de conservación prolongado.

Otro aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un cemento óseo de fosfato de calcio que proporciona una combinación óptima de inyectabilidad y endurecimiento rápido a fin de satisfacer las necesidades del cirujano. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el cemento según la presente invención se puede moldear fácilmente in vivo (intraoperatoriamente) .

Otro aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un producto de cemento óseo completamente inyectable sin separación de líquido y polvo cuando se mezclan.

Otro aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un cemento óseo de fosfato de calcio con unas propiedades de resistencia mecánica significativamente mejoradas. Por ejemplo, poco después de mezclar los minerales de cemento óseo según la presente invención y aplicarlos a la zona defectuosa, se puede perforar el cemento y colocarle tornillos sin que se produzcan fisuras, lo que suele presentar dificultad en los productos comercializados actualmente.

Además, otro aspecto de la presente invención consiste en dar a conocer un método para fabricar un cemento óseo de fosfato de calcio tal como se ha descrito anteriormente y suministrarlo en forma de kit.

En un aspecto de la presente invención, un cemento de fosfato de calcio comprende (1) por lo menos una fuente de fosfato de calcio, (2) por lo menos un agente retardante de la reacción, (3) como mínimo, un agente aglutinante y (4) por lo menos un compuesto de fosfato de sodio. Se apreciará que, una vez que se mezclan y/o endurecen los componentes, se pueden identificar o distinguir... [Seguir leyendo]

1. Composición de fosfato de calcio, que comprende:

a) un componente en polvo que comprende:

1. dos minerales de fosfato de calcio, conteniendo uno de dichos dos minerales de fosfato de calcio de 10 ppm a 60 ppm de un agente estabilizante que comprende magnesio, 2. un agente retardante de la reacción, y b) un componente líquido que comprende:

1. por lo menos un agente aglutinante, 2. por lo menos un compuesto de fosfato de sodio, y 3. un disolvente.

2. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que los minerales de fosfato de calcio se endurecen al mezclarse con un disolvente a fin de formar un cemento en 10 minutos cuando se aplica a una zona de 20 defecto, siendo la temperatura del defecto de aproximadamente 32º C.

3. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicha composición es inyectable.

4. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dichos dos minerales de fosfato de calcio 25 son el fosfato dicálcico y el fosfato tetracálcico.

5. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 4, en la que dicho fosfato dicálcico es el fosfato dicálcico dihidrato.

6. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho uno de dichos dos minerales de fosfato de calcio que contiene dicho agente estabilizante es el fosfato dicálcico dihidrato.

7. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que los minerales de fosfato de calcio se endurecen al mezclarse con un disolvente a fin de formar un cemento después de haber almacenado el polvo en un recipiente sellado con o sin los otros componentes en polvo, tal como el agente retardante de la reacción, durante por lo menos 1, 5 meses.

8. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que los dos minerales de fosfato de calcio presentan un tamaño de partícula de entre 0, 4 !m y 200 !m. 40

9. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que los dos minerales de fosfato de calcio están previstos en una cantidad de entre 50% y 90% sobre la base del peso total de dicha composición.

10. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho agente retardante de la reacción es

45 ácido cítrico, citrato trisódico, citrato tripotásico, pirofosfato de sodio, etilendiaminotetraacetato de sodio o una mezcla de los mismos.

11. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 10, en la que dicho agente retardante de la reacción es el citrato trisódico. 50

12. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 10, en la que dicho agente retardante de la reacción presenta un tamaño de partícula de entre 1 !m y 1.000 !m.

13. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 10, en la que dicho agente retardante de la reacción 55 está previsto en una cantidad de entre 3% y 20% sobre la base del peso total de dicha composición.

14. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho agente aglutinante es la polivinilpirrolidona, un copolímero de N-vinilpirrolidona y ésteres de vinilo, un derivado de la celulosa, gelatina, goma de xantano, escleroglucano (actigum) , alginato de sodio o una mezcla de los mismos.

15. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 14, en la que dicho agente aglutinante es un derivado de la celulosa.

16. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 14, en la que dicho agente aglutinante es la 65 polivinilpirrolidona.

17. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 14, en la que dicho agente aglutinante presenta un tamaño de partícula de entre 1 !m y 2.500 !m.

18. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 14, en la que dicho agente aglutinante está previsto en 5 una cantidad comprendida de entre 1% y 15% sobre la base del peso total de dicha composición.

19. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho por lo menos un compuesto de fosfato de sodio es hidrogenofosfato disódico anhidro, dihidrogenofosfato sódico monohidrato, fosfato de sodio dibásico anhidro, fosfato de sodio monobásico hidrato, fosfato de sodio monobásico monohidrato, fosfato de sodio monobásico dihidrato, fosfato de sodio dibásico dihidrato, fosfato trisódico dodecahidrato, o fosfato de sodio dibásico heptahidrato, tripolifosfato pentasódico, metafosfato de sodio o una mezcla de los mismos.

20. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho por lo menos un compuesto de fosfato de sodio incluye dos compuestos de fosfato de sodio. 15

21. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 20, en la que dichos dos compuestos de fosfato de sodio son el fosfato de sodio dibásico anhidro y el fosfato de sodio monobásico hidrato.

22. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 19, en la que dicho por lo menos un compuesto de 20 fosfato de sodio presenta un tamaño de partícula de entre 1 !m y 2.500 !m.

23. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 19, en la que dicho por lo menos un compuesto de fosfato de sodio está previsto en una cantidad comprendida de entre 0, 5% y 5% sobre la base del peso total de dicha composición.

24. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho disolvente es agua, sangre, tampón fosfato salino, una solución salina o una mezcla de los mismos.

25. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, en la que dicho disolvente está previsto en una 30 cantidad de entre 50% y 95%.

26. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 1, que comprende además un aditivo.

27. Composición de fosfato de calcio según la reivindicación 26, en la que dicho aditivo es una proteína, un material

osteoinductivo, un material osteoconductivo, un agente opacificante de rayos X, un medicamento, un material de relleno de soporte, un material de relleno de refuerzo, un ajustador del crecimiento cristalino, un modificador de la viscosidad, un agente formador de poros o una mezcla de los mismos.

28. Kit para formar un cemento óseo de fosfato de calcio que comprende: 40

(a) un primer recipiente que comprende una mezcla en polvo de fosfato dicálcico dihidrato estabilizado que contiene de 10 ppm a 60 ppm de un agente estabilizante que comprende magnesio, un segundo mineral de fosfato de calcio y por lo menos un agente retardante de la reacción, y 45 (b) un segundo recipiente que comprende un disolvente que comprende por lo menos un agente aglutinante y por lo menos un compuesto de fosfato de sodio.

29. Procedimiento para la preparación de un cemento óseo de fosfato de calcio que comprende:

50 (a) la preparación de un componente en polvo que contiene dos minerales de fosfato de calcio, conteniendo uno de dichos dos minerales de fosfato de calcio de 10 ppm a 60 ppm de un agente estabilizante que comprende magnesio, y por lo menos un agente retardante de la reacción, y (b) la preparación de un componente líquido mediante la disolución de por lo menos un agente aglutinante y por lo 55 menos un compuesto de fosfato de sodio en un disolvente, y (c) el mezclado de dicho componente en polvo con dicho componente líquido.