Catalizadores de hidrogenación enantioselectiva basados en fosfinas-fosfitos quirales enlazados a resinas de poliestireno.

Compuesto de fórmula estructural L1 caracterizado porque comprende un ligando fosfina-fosfito enlazado a poliestireno, un centro estereogénico en el carbono {beta} al grupo fosfino, y donde R1, R2, R3a y R3b son independientemente grupos arilo o alquilo lineales, ramificados o cíclicos, X es una cadena alquílica o una cadena de polietilenglicol y PS es un copolímero de vinil y divinilbenceno enlazado mediante uno de sus anillos aromáticos al sustituyente X. Así como su procedimiento de obtención.

Catalizador que comprende el compuesto L1 y un metal elegido entre rodio, rutenio e iridio. Su procedimiento de obtención y su utilización en reacciones de hidrogenación asimétrica.

Catalizadores de hidrogenación enantioselectiva basados en fosfinas-fosfitos quirales enlazados a resinas de poliestireno

SECTOR DE LA TÉCNICA

El objeto de la presente invención es un catalizador para reacciones de hidrogenación enantioselectiva soportado sobre un polímero de poliestireno, su procedimiento de preparación, su utilización en reacciones de hidrogenación asimétrica, preferentemente de olefinas, y su reutilización. El catalizador presenta un ligando fosfinafosfito quiral enlazado covalentemente a una resina de poliestireno.

Mediante el uso de estos catalizadores pueden prepararse diversas clases de compuestos quirales con elevada pureza enantiomérica. Entre ellos pueden destacarse los a- y los º-aminoácidos que tienen gran interés para la industria farmacéutica. Otros compuestos quirales accesibles mediante el uso de estos catalizadores pueden tener interés para otros sectores como el agroquímico o el de los aromas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La actividad biológica de muchas moléculas quirales está relacionada con su configuración, y este fenómeno tiene una importancia capital en diversos sectores industriales como el farmacéutico, el agroquímico y en el de la perfumería. Por ello, existe una demanda muy importante de procedimientos eficientes para la preparación de productos quirales en estado enantiopuro (Thayer, A. M. Chemical and Engineering News 2007, 85, 19) . Entre diversas estrategias para la preparación de productos enantiopuros, el uso de catalizadores basados en complejos metálicos quirales constituye una de las estrategias principales. Estos catalizadores han ofrecido la solución más conveniente en la síntesis industrial de un gran número de compuestos quirales (Blaser, H. U. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions, Wiley 2004) .

En la búsqueda de catalizadores eficientes, juega un papel central el desarrollo de ligandos quirales con características electrónicas, estéricas y estereoquímicas adecuadas. En el campo de las reacciones de hidrogenación catalítica enantioselectiva, se han utilizado principalmente tres tipos de ligandos: quelatantes con simetría C2, quelatantes con simetría C1 (también llamados heterobifuncionales) y monodentados. En la mejora de las aplicaciones existentes o del desarrollo de nuevas aplicaciones, el uso de catalizadores basados en ligandos heterobifuncionales es una estrategia muy prometedora porque da acceso a catalizadores con estructuras y características de reactividad diferentes a las que generan los ligandos de los otros dos tipos. Recientemente, por ejemplo, mediante el uso de catalizadores de este tipo se ha descrito la primera hidrogenación con elevada enantioselectividad de un substrato olefínico no funcionalizado (A. Pfaltz Science 2006, 311, 642) .

El objeto de la presente invención se basa en un tipo de ligandos heterobifuncionales quirales denominados fosfina-fosfito. Se ha observado que diversos catalizadores de rodio homogéneos, basados en ligandos de este tipo, ofrecen excelentes resultados en la hidrogenación enantioselectiva de diversos tipos de olefinas (A. Vidal-Ferran, Chem. Eur. J. 2010, 16, 6495; A. Pizzano, Organometallics 2002, 21, 4611; Chem. Eur. J. 2008, 14, 9856) .

Los catalizadores homogéneos enantioselectivos actúan en una fase líquida en la que al final de la reacción coexisten con el producto de la reacción. Por ello, el aislamiento del producto requiere efectuar la separación del catalizador. Esta etapa, dependiendo de las características del producto (p.e solubilidad, punto de ebullición) , puede conllevar una dificultad importante, especialmente en reacciones a escala industrial. El uso de versiones de catalizadores homogéneos soportados en un sólido constituye una solución a este inconveniente. Estos catalizadores, con una elección adecuada del soporte y del procedimiento de anclaje del catalizador al soporte, pueden mostrar una reactividad similar al catalizador homogéneo. Además, los catalizadores soportados pueden separarse fácilmente del medio de reacción mediante una simple filtración. Además, el catalizador soportado tiene ventajas adicionales. Puede ser reutilizado en la reacción catalítica, multiplicando de este modo su productividad y también puede utilizarse en reactores de flujo. La inmovilización del catalizador requiere, por lo general, la funcionalización del ligando quiral, lo que puede suponer un importante esfuerzo sintético. Por consiguiente, el uso de ligandos soportados que puedan sintetizarse con facilidad supone una importante ventaja.

Se conocen varios ejemplos de catalizadores de hidrogenación de olefinas anclados sobre soportes de diferente naturaleza. Un grupo de ellos se basa en la interacción no covalente entre complejos catiónicos y resinas aniónicas (Barbaro Chem. Eur. J. 2006, 12, 5666) o sólidos inorgánicos aniónicos (Augustine J. Mol. Cat. A: 2004, 216, 189) . Este procedimiento es muy simple, aunque está limitado a la inmovilización de complejos catiónicos. Por otro lado también se han estudiado catalizadores en los que los ligandos están unidos a polímeros solubles (Chan Tetrahedron: Asymmetr y 2001, 12, 1241) . Esta aproximación cuenta con la ventaja de que la reacción transcurre en fase homogénea, aunque la separación del catalizador requiere su precipitación, que constituye un procedimiento menos ventajoso que el de separación de un catalizador heterogeneizado. (Leadbeater Chem. Rev. 2002, 102, 3217) . Por otra parte también se han utilizado catalizadores enlazados, mediante enlaces covalentes, tanto a sólidos

inorgánicos (Song Chem. Rev. 2002, 102, 3495) como a polímeros orgánicos (Leadbeater Chem. Rev. 2002, 102, 3217) . En cada caso, el enlace del ligando quiral al soporte requiere de diversas etapas de síntesis, que requieren bien la funcionalización adicional del ligando o del soporte y su condensación. Según el tipo de ligando, uno u otro tipo de soporte puede facilitar la preparación del ligando soportado.

En la bibliografía se han descrito diversos catalizadores de rodio para la hidrogenación de olefinas enlazados a soportes poliméricos (Bayston J.Org. Chem. 1998, 63, 3137; Gilbertson Tetrahedron 1999, 55, 11609; Kamer Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6602 y Eur. J. Org. Chem. 2009, 5796) . Estos catalizadores se han utilizado sólo en reacciones de hidrogenación de substratos estándar y no se han empleado en la hidrogenación de substratos con mayor interés sintético.

Debe por otro lado mencionarse un precedente de catalizadores basados en ligandos fosfina-fosfito soportados (Nozaki J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4051) . En particular se trata de versiones de los ligandos denominados BINAPHOS enlazados a poliestireno que poseen un grado de entrecruzamiento muy elevado, en torno al 50 %. No se conocen precedentes del uso de estos catalizadores en reacciones de hidrogenación catalítica enantioselectiva. La preparación de estos ligandos BINAPHOS soportados requiere la síntesis de diversos derivados vinílicos fosforados que suponen un importante esfuerzo sintético.

La presente invención utiliza como soporte resinas basadas en poliestireno, unidas mediante un enlace covalente al ligando quiral. Los ligandos que se describen en la presente invención se pueden preparar a partir del glicidol, que es un producto comercial en cualquiera de sus dos enantiómeros, y una resina de poliestireno bromobutilada, que es también un producto comercial, así como reactivos fosforados que se sintetizan en una etapa a partir de productos comerciales. El procedimiento de síntesis es también muy versátil y permite variar fácilmente y de una manera sistemática la estructura del ligando quiral, aspecto que agiliza notablemente el proceso de optimización del catalizador

A partir de los precedentes puede concluírse que el desarrollo de catalizadores inmovilizados basados en ligandos fosfinas-fosfitos quirales pueden tener un gran interés, ya que idealmente pueden aunar niveles de enantioselectividad y reactividad catalítica elevados junto con las ventajas prácticas que aportan los catalizadores soportados. Finalmente, y por su relación con el contenido de la presente invención debe mencionarse que se ha descrito la preparación de ligandos fosfina-fosfito homógeneos con una estructura similar a los considerados en la invención (A. Vidal-Ferran, Chem. Eur. J. 2010, 16, 6495) , estos ligandos y su uso en reacciones de hidrogenación catalitico se han recogido en una patente (WO 2009/030626 A1) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN...

1. Un compuesto de fórmula estructural L1 caracterizado porque comprende un ligando fosfina-fosfito enlazado a poliestireno, un centro estereogénico en el carbono º al grupo fosfino, y donde R1, R2, R3a y R3b son independientemente grupos arilo o alquilo lineales, ramificados o cíclicos, X es una cadena alquílica o una cadena de polietilenglicol y PS es un copolímero de vinil y divinilbenceno enlazado mediante uno de sus anillos aromáticos al substituyente X.

R2 R1

P

R3a

X

O

OPS

OP O

R3b

L1

2. Un compuesto de fórmula estructural L1 según la reivindicación 1, caracterizado porque PS es un copolímero de estireno y divinilbenceno en el que parte este copolímero está unido al ligando fosfina-fosfito a través del

sustituyente X según la estructura L2, en la que m varía entre 0.01 y 0.30, n varía entre 0.70 y 0.98, y p entre 0.01 y 0.10, siendo la suma de m, n y p igual a 1.00.

3. Un compuesto de fórmula estructural L1 que comprende un copolímero de estireno y divinilbenceno de fórmula L2

según la reivindicación 2, caracterizado porque m varía entre 0.10 y 0.20, n varía entre 0.7 y 0.98, y p entre 0.01 y 15 0.05, siendo la suma de m, n y p igual a 1.00.

4. Un compuesto de fórmula estructural L1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es una cadena alquílica C1-C5 o una cadena de polietilenglicol.

5. Un compuesto de fórmula estructural L1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3a y R3b son iguales.

6. Un compuesto de fórmula estructural L1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 y R2 se eligen entre el grupo formado por isopropilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metilfenilo y 3, 5-dimetilfenilo; y el grupo P (OR3a) (OR3b) corresponde a la estructura

que comprende un grupo bifenilo con quiralidad axial en el que R4 es hidrógeno o un alquilo.

7. Un compuesto de fórmula estructural L1 según la reivindicación 6, caracterizado porque R4 es hidrógeno o tercbutilo.

8. Un compuesto de fórmula estructural L1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 y R2 se eligen entre el grupo formado por isopropilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metilfenilo y 3, 5-dimetilfenilo; y el grupo P (OR3a) (OR3b) corresponde a la estructura

que comprende un grupo binaftilo con quiralidad axial en el que R5 es hidrógeno o alquilo.

9. Un compuesto de fórmula estructural L1 según la reivindicación 8, caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo.

10. Un compuesto de fórmula estructural L1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 y R2 se eligen entre el grupo formado por isopropilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metilfenilo y 3, 5-dimetilfenilo; y el grupo P (OR3a) (OR3b) corresponde a la estructura

P

que comprende un grupo binaftilo parcialmente hidrogenado con quiralidad axial, en el que R6 es hidrógeno o alquilo.

11. Un compuesto de fórmula estructural L1 según la reivindicación 10, caracterizado porque R6 se elige entre hidrógeno, terc-butilo y metilo.

12. Un compuesto de fórmula estructural L1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado

porque R1 y R2 se eligen entre el grupo formado por isopropilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metilfenilo y 3, 5-dimetilfenilo; y el grupo P (OR3a) (OR3b) corresponde a la estructura

R7

que comprende un grupo dialquilo cíclilo con dos centros estereogénicos, en el que R7 es un grupo arilo.

13. Un compuesto de fórmula estructural L1 según la reivindicación 12, caracterizado porque R7 se elige entre el 20 grupo formado por fenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 9-antranilo.

14. Catalizador caracterizado porque comprende un metal elegido entre rodio, rutenio e iridio y el compuesto de fórmula estructural L1 tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Catalizador según la reivindicación 14, caracterizado porque comprende rodio y el compuesto de fórmula estructural L1 tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

16. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula estructural L1 tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende las etapas de:

a) reacción de un epóxido soportado de fórmula L4 con una fuente de fosfina secundaria de fórmula – P (R1) (R2) , donde R1 y R2 tienen el mismo significado que en L1, opcionalmente en presencia de una base; y

R2 R1

P

OX

X+ -P (R1) (R2) OPS OPS

O

H

L4 L3

b) reacción del compuesto hidroxifosfina de fórmula L3 obtenido en la etapa anterior con un compuesto de fórmula Y-P (OR3a) (OR3b) , donde Y es un halógeno y R3a y R3b tienen el mismo significado que en L1, en presencia de una base.

R2 R2 R1

R1 P

P

R3a

+ Y-P (OR3a) (OR3b) X XO

O

PS O

O PS

O PH O

R3b

L3 L1

17. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula estructural L1 según la reivindicación 16, caracterizado porque la fuente de fosfina secundaria se elige entre Z- P (R1) (R2) y Z- P (BH3) (R1) (R2) , donde Z se elige entre hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo y R1 y R2 tienen el mismo significado que en L1.

18. Procedimiento de obtención del catalizador tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, caracterizado porque comprende la reacción del compuesto de fórmula L1 tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 con un complejo metálico precursor de rodio, rutenio o iridio.

19. Procedimiento de obtención del catalizador según la reivindicación 18, caracterizado porque el precursor metálico comprende rodio y ligandos elegidos entre el grupo formado por carboxilato, alcóxido, haluro, alquilo, arilo, olefina y diolefina.

20. Procedimiento de obtención del catalizador según la reivindicación 19, caracterizado porque el complejo precursor se elige entre [Rh (COD) Cl]2, [Rh (COD) 2]X´ o Rh (acac) (CO) 2 Rh (acac) (COD) , donde X´ es un contranión, preferentemente BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3 o BAr4, y donde Ar representa arilo, COD representa 1, 5-ciclooctadieno y acac representa acetilacetonato,

21. Utilización del catalizador tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15 para la hidrogenación asimétrica mediante catálisis heterogénea de olefinas.

22. Utilización del catalizador según la reivindicación 21, caracterizado porque el procedimiento de hidrogenación de olefinas comprende las siguientes etapas: - (a) adición previa de un precursor del catalizador en el medio de reacción, - (b) adición de la olefina a hidrogenar disuelta en un disolvente orgánico, - (c) activación del precursor del catalizador por reacción, - (d) reacción de la olefina con el catalizador, - (e) separación del compuesto hidrogenado,

- (f) reutilización del catalizador mediante la adición de una nueva disolución de olefina, seguida de las etapas c) a e) .

23. Utilización de un catalizador según una cualquiera de las reivindicaciones 21 o 22, caracterizado porque las olefinas a hidrogenar tienen una estructura L5

R8

R11

L5

donde R8 R9 y R10 son independientemente H; grupos arilo; alquilo lineal, ramificado o cíclico, donde los grupos arilo o

alquilo están opcionalmente funcionalizados; COOH; COOR12 donde R12 es alquilo o arilo; CN; o P (O) (OR13) 2 donde R13 es H, alquilo o arilo; Y es un átomo de oxígeno, un grupo NH o CH2; y R11 es un grupo alquilo arilo, alcóxido, arilóxido o dialquilaimino.