Procedimiento para la producción de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.

Un procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1,

2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo que comprende:

(a) resolver una mezcla enantiomérica de 6-ciano-3-N-metilamino-1,2,3,4 tetrahidrocarbazol para proporcionar R-(+)- 6-ciano-3-N-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; y

(b) hidrólisis de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; opcionalmente seguida de formación de sal,

en donde la resolución de los enantiómeros se consigue tratando la mezcla con ácido L-piroglutámico

Procedimiento para la producción de R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de R- (+) -6-carboxamido-3-Nmetilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol.

El documento WO-A-93/00086 describe un grupo de derivados de tetrahidrocarbazol que tienen actividad como agonistas de receptor 5HT1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de la migraña. Los compuestos específicos descritos incluyen entre otros el hidrocloruro de 3-metilamino-6-carboxamido-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol. El documento WO-A-93/00086 describe también una preparación de hidrocloruro de 3-metilamino-6-carboxamido1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol que comprende un procedimiento en seis etapas, a través de 3-metilamino-6-ciano1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol, que implica varios pasos de protección y de desprotección.

El documento WO-A-94/14772 describe enantiómeros de ciertos derivados de carbazol, entre ellos el compuesto antes mencionado. Los enantiómeros descritos son:

R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol;

S- (-) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol;

R- (+) -6-carboxamido-3-N-etilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol;

S- (-) -6-carboxamido-3-N-etilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol;

y 3 sales y solvatos de los mismos.

En la actualidad, el succinato de R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol es objeto de ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña.

El documento WO-A-94/14772 proporciona varios métodos mediante los cuales se pueden preparar enantiómeros individuales, a saber:

(i) separación mediante cromatografía, por ejemplo sobre una columna quiral de HPLC, de una mezcla enantiomérica del compuesto o de un derivado del mismo;

(ii) separación de diastereoisómeros de un derivado quiral (por ejemplo, una sal quiral) del compuesto, por ejemplo mediante cristalización o cromatografía; o bien

(iii) alquilación del enantiómero (+) o del (-) de 3-amino-6-carboxamido-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal del mismo.

Aunque los procedimientos (i) a (iii) arriba indicados se pueden utilizar para preparar el enantiómero deseado, resultan desventajosos desde el punto de vista del escalado a cantidades mayores y de la fabricación de cantidades comerciales del compuesto. En particular, se ha encontrado que llevar a cabo la resolución en la etapa final de la síntesis y utilizar ácido R-2-pirrolidon-5-carboxílico (también conocido como ácido D-piroglutámico) para formar una sal quiral da como resultado un compuesto intermedio con escasa solubilidad y, por lo tanto, proporciona bajos rendimientos del enantiómero deseado, a pesar del hecho de que el ácido R-2-pirrolidon-5-carboxílico está descrito como un ácido ópticamente activo preferido para uso en el procedimiento descrito en el documento WO-A-94/14772.

Por tanto, existe una necesidad de proporcionar un método más eficaz que se preste más fácilmente a la fabricación comercial. Los autores de la presente invención han ideado ahora un procedimiento así para la preparación de R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol. Este procedimiento se basa en la resolución de un compuesto intermedio de indol-nitrilo en una etapa relativamente temprana del procedimiento. Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado que este intermedio tiene buena solubilidad y permite obtener con buen rendimiento el enantiómero deseado. De hecho, aunque el nuevo procedimiento tiene un paso más que el procedimiento del documento WO-A-94/14772, proporciona un rendimiento global mayor de producto final. Además, el llevar a cabo la resolución en el intermedio de nitrilo asegura de que los pasos posteriores se lleven a cabo con la forma enantiomérica correcta de los compuestos intermedios, dando como resultado la producción directa del compuesto sin necesidad de cromatografía o similares.

Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol que comprende el paso de resolver una mezcla de enantiómeros de un compuesto de indol-nitrilo de fórmula (I) :

para proporcionar R- (+) -6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo.

El compuesto de fórmula (I) puede nombrarse como 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4 tetrahidrocarbazol. Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) puede comprender diversas proporciones de sus dos enantiómeros. En particular, puede presentarse como una mezcla racémica.

Un procedimiento de la invención también comprende el paso de hidrólisis de R- (+) -6-ciano-3-N-amino-1, 2, 3, 4tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; opcionalmente seguido por formación de sal, en donde la resolución de los enantiómeros se consigue tratando la mezcla con ácido L-piroglutámico.

Se ha hallado que la resolución de la mezcla de enantiómeros de indol-nitrilo puede conseguirse ventajosamente mediante el uso de ácido L-piroglutámico. De hecho se ha hallado, sorprendentemente, que el uso de ácido D-piroglutámico ha proporcionado el enantiómero "incorrecto", mientras que el ácido L-piroglutámico ha proporcionado el enantiómero deseado con buen rendimiento. El uso de ácido L-piroglutámico presenta también ventajas económicas, ya que es la forma presente en la naturaleza y por lo tanto es considerablemente menos costosa que la forma D. La reacción con el ácido ópticamente activo para formar una sal quiral se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como metanol o etanol y a una temperatura en el intervalo de 0 a 100°C. El enantiómero deseado se obtiene por cristalización, utilizando métodos bien conocidos en la técnica. La cristalización se puede iniciar de forma espontánea, o bien puede ser necesaria la siembra en algunos casos. Convenientemente, se trata con ácido acético la mezcla de reacción, preferiblemente después de que se haya iniciado la cristalización. Se ha encontrado que esto facilita ventajosamente la cristalización selectiva del enantiómero deseado. Ventajosamente, se puede recristalizar en metanol acuoso o, más preferiblemente, etanol acuoso la sal de L-piroglutamato resultante, para mejorar la pureza óptica del producto. Se puede convertir la sal quiral en la base libre utilizando procedimientos acostumbrados, para proporcionar (+) -6-ciano-3-N-metilamino1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol. Si se desea, se puede hacer reaccionar directamente este compuesto in situ para formar el correspondiente compuesto de carboxamido.

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo, procedimiento que comprende hidrolizar R- (+) -6-ciano-3-Nmetilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo. Como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica, se puede hidrolizar un nitrilo para proporcionar ya sea una amida o un ácido carboxílico, dependiendo de las condiciones utilizadas. Por lo tanto, se apreciará que en el presente procedimiento se deben elegir las condiciones de hidrólisis para dar una amida en lugar de un ácido carboxílico. Preferiblemente, la hidrólisis se realiza empleando ácido acético y complejo de trifluoruro de boro (BF3) /ácido acético. Otros medios de hidrólisis que se pueden emplear incluyen peróxido de hidrógeno en presencia de un hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sodio, en un disolvente tal como un alcohol; o bien ácido fórmico y ácido bromhídrico o clorhídrico.

Se puede preparar 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol empleado como material de partida para el paso de resolución, por ejemplo utilizando los métodos descritos en el documento WO-A-93/00086. Como alternativa, y más preferiblemente, se puede preparar 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol por reacción de 4-cianofenilhidrazina de fórmula (III) :

o una sal de la misma, por ejemplo el hidrocloruro, con 4-metilaminociclohexanona o un derivado protegido de la 3

misma. Ventajosamente, se emplea el derivado cetálico (2', 2'-dimetiltrimetilen) cetal de 4-metilaminociclohexanona o una sal del mismo, por ejemplo el hidrocloruro:

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en condiciones ácidas acuosas.

El derivado cetálico (IV) antes mencionado es un compuesto comercialmente disponible. Se puede preparar, por ejemplo, por el método descrito en el documento WO-A-94/14772, por reacción de la correspondiente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de R- (+) -6-carboxamido-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal

o solvato del mismo que comprende:

(a) resolver una mezcla enantiomérica de 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4 tetrahidrocarbazol para proporcionar R- (+) 5 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; y

(b) hidrólisis de R- (+) -6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; opcionalmente seguida de formación de sal,

en donde la resolución de los enantiómeros se consigue tratando la mezcla con ácido L-piroglutámico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en donde el 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol 10 comprende una mezcla racémica de enantiómeros.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o bien la reivindicación 2 en donde se prepara 6-ciano-3-N-metilamino1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol haciendo reaccionar 4-cianofenilhidrazina con 4-metilaminociclohexanona o un derivado protegido de la misma.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3 en donde el derivado protegido de 4-metilaminociclohexanona es 15 hidrocloruro de 2', 2'-dimetiltrimetilen) cetal de 4-metilaminociclohexanona.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en donde se prepara hidrocloruro de (2', 2'-dimetiltrimetilen) cetal de 4-metilaminociclohexanona haciendo reaccionar mono-2, 2-dimetiltrimetilencetal de 1, 4-ciclohexanodiona con metilamina.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el procedimiento comprende los pasos 20 (i) a (iv) tal como se describen a continuación, opcionalmente seguidos de formación de sal:

7. El uso de ácido L-piroglutámico en la resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de la fórmula: