Carboranilporfirinas y usos de los mismos.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

donde:

R1, R2, R3, y R4 son independientemente - NO2, - NH2, halógeno, o un sustituyente representado por la siguiente fórmula:**Fórmula**

donde Y se encuentra independientemente en la posición orto, meta o para en los anillos de fenilo, y es independientemente hidrógeno o un sustituyente representado por la fórmula

(3) - x - (CR10R11)r - Z (3);

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por la fórmula (2) donde Y representa la fórmula (3);**Fórmula**

donde:

X es oxígeno o azufre;

R10, y R11se seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo C1 a C4; Z es un grupo carborano que comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos de boro, o al menos un átomo de carbono y al menos cinco átomos de boro, en una estructura de jaula;

r es 0 o un número entero de 1 a 20;

a representa un número entero de 1 a 4; y

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por - NO2, - NH2, o halógeno; y M sea dos iones de hidrógeno, un ión metálico monovalente, dos iones metálicos monovalentes, un ión metálico divalente, un ión metálico trivalente, un ión metálico tetravalente, o bien un ión metálico pentavalente, un ión metálico hexavalente, en donde el complejo metal - porfirina derivado de un único ión metálico monovalente se equilibre en términos de carga por un contra - catión, y el complejo metal - porfirina derivado de un ión metálico trivalente, tetravalente, pentavalente, hexavalente se equilibre en términos de carga por un número apropiado de contra - aniones, dianiones, o trianiones.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/024767.

Solicitante: BROOKHAVEN SCIENCES ASSOCIATES, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 40 BROOKHAVEN AVENUE UPTON NY 11973 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MIURA, MICHIKO, RENNER,MARK W.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/555 (que contienen metales pesados, p. ej. hemina, hematina, melarsoprol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/22 (en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antineoplásicos > A61P35/04 (específicos para la metástasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones para examen in vivo > A61K49/04 (Agentes de contraste para rayos X)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones para examen in vivo > A61K49/06 (Preparaciones de contraste para la resonancia magnética nuclear (RMN); Preparaciones de contraste para el diagnóstico por imagen por resonancia magnética (MRI))

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Fragmento de la descripción:

DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[23] La invención se refiere a compuestos de nitroporfirina que contienen carborano con fórmula

)

R1, R2, R3, y R4 son independientemente - N2, - NH2, halógeno, o un sustituyente representado por la siguiente fórmula:

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4sea el sustituyente representado por la fórmula (2) y siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4sea el sustituyente representado por - N2, - NH2, halógeno.

[24] Y se encuentra independientemente en cualquiera de o ambas posiciones orto y / o meta o en la posición para en los anillos de fenilo y a representa un número entero de 1 a 4. Y es hidrógeno o un sustituyente representado por la fórmula (3)

-x-(CR1R11)r-Z (3);

siempre que al menos una Y sea un sustituyente representado por la fórmula (3).

[25] En la fórmula (3), X es oxígeno o azufre; R1, y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo a C4; y r es o un número entero de 1 a 2.

[26] Z es un grupo carborano. Un grupo carborano se compone de átomos de boro y carbono. Los carboranos son poliedros. 27 * * * *

[27] Z comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos de boro, o al menos un átomo de

carbono y al menos cinco átomos de boro, en una estructura de jaula. Algunos ejemplos de grupos de carborano

incluyen grupos carborano poliédricos regulares, también conocidos como estructuras closo, así como fragmentos

ionizados de grupos poliédricos, también conocidos como estructuras nido. Algunos ejemplos de carboranos

preferidos de la presente invención incluyen - C2HBgHio o - C2HBiqHio, donde - C2HBgHio es nido orto -, meta -, o

para - carborano, y - C2HB1H1 es c/oso orto meta o para - carborano.

[28] La adición de un grupo electroaceptor tal como un grupo nitro o halógeno unido directamente a las posiciones meso en el anillo de porfirina incrementarla la afinidad de electrones del macrociclo de porfirina y por lo tanto, convertiría al compuesto en un sensibilizador de radiación más efectivo.

[29] Los grupos electroaceptores pueden ser - NO2, - NH2, halógeno. El halógeno puede ser cloro, bromo, o yodo. El halógeno es preferiblemente bromo.

[3] En una realización preferente, dos de las R1, R2, R3, y R4son - N2 En otra realización preferente, dos de las R1, R2, R3, yR4son-Br.

[31] El hidrocarbilo es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-2 átomos de carbono incluyendo, opcionalmente, hasta tres enlaces dobles o enlaces triples. Algunos ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen metilo, etilo, n - propilo, isopropilo, n - butilo, isobutilo, seo - butilo, tere - butilo, propenilo, 2 - butenllo, 3 - butenllo, 3 - butinilo, 2 - metil - 2 - butenilo, n - pentilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo, y eicosilo.

[32] El grupo hidrocarbilo puede ser sustituido o no sustituido con tantos grupos hidrófilos como pueda tolerar el grupo hidrocarbilo, por ejemplo 1 a 4. Algunos ejemplos de grupos hidrófilos adecuados incluyen hidroxi, alcoxi, - C()OR5, -SOR6, -SO2R , nitro, amido, ureido, carbamato, - SR7, -NR8R9, y poli - óxido de alquileno. R5, R6, R7, R8, y R® se seleccionan independientemente de grupos hidrógeno e hidrocarbilo tal y como se definen en la presente, excepto que los grupos hidrocarbilo para R5, R6, R7, y R8 contienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

[33] Los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden sustituirse también con 1 a 4 heteroátomos. En esta especificación, los heteroátomos son O, S, N, o NR1 R1 se selecciona entre los grupos hidrógeno e hidrocarbilo tal y como se define aquí. Los heteroátomos normalmente no están adyacentes, y están separados preferiblemente entre sí por al menos un átomo de carbono. Preferiblemente, no hay más de un heteroátomo por cada dos átomos de carbono.

[34] El anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático es un anillo carbocíclico o heterocfclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. El anillo puede estar saturado, o puede contener tantos enlaces no saturados (es decir, dobles o triples)

como pueda tolerar el anillo carbocíclico.

[35] Algunos ejemplos de anillos carbocíclicos saturados incluyen anillos de ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y ciclopentano. Algunos ejemplos de anillos carbocíclicos no saturados incluyen anillos de ciclobuteno,

ciclopenteno, ciclohexeno, y 1,3- cicloheptadieno.

[36] El anillo heterocíclico comprende tantos heteroátomos, es decir, O, S, N, o NR1, como puede tolerar el heteroátomo, por ejemplo, 1 a 4. Algunos ejemplos de anillos heterocfclicos no aromáticos saturados y no saturados incluyen anillos de pirrolidinilo, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, 1,3 - oxazolidina; imidazol, y pirrol. Los anillos heterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos con hidrocarbilo tal y como se ha definido anteriormente, o con 1 a 4 grupos hidrófilos, también tal como se ha definido anteriormente.

[37] El anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático puede ser un anillo bicíclico. Algunos ejemplos de anillos carbocíclicos son biciclo [2.2.2.] octano, biciclo [3.1.1.] heptano, bieldo [3.3.O.] octano y bieldo [4.3..] no - 3 - eno. Ejemplos de anillos heterocíclicos no aromáticos incluyen 1,4 azablclclo [2.2.2.] octano y 2 - azabiciclo [3.1.1.] heptano.

[38] Un grupo arilo puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático. Un anillo carbocíclico aromático es preferiblemente fenilo.

[39] Los anillos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos con hidrocarbilo tal y como se definió anteriormente para producir grupos alquiladlo o arilalquilo. Los grupos arilo, alquiladlo, y arilalquilo pueden ser sustituidos con 1 a 4 grupos hidrófilos, tal y como se definió anteriormente.

[4] Los anillos heterocíclicos aromáticos comprenden de 1 a 4 heteroátomos, es decir, O, S, N, o NR1 Los anillos tienen normalmente 5, 6, o 7 miembros. Algunos ejemplos de anillos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos de tiofeno, piridina, oxazol, tiazol, oxazina, y pirazina. El anillo heterocíclico aromático puede ser sustituido con grupos hidrófilos de 1 a 4, tal y como se definió anteriormente.

[41] Cualquiera de los anillos anteriores puede también fusionarse a anillos de arilo de 1 a 3 5, 6, o 7 miembros adicionales. Algunos ejemplos de anillos fusionados incluyen anillos de naftaleno, antraceno, fenantreno, trifenileno, criseno, indolina, quinolina, y tetraazanaftaleno (pteridina). 42 *

[42] En esta especificación, un grupo alcoxi contiene una parte de hidrocarbilo tal y como se definió

anteriormente. Algunos ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, n - butoxi, t - butoxi, y dodeciloxi.

[43] Un óxido de polialquileno se define según la fórmula - (CH2)d -O - [(CH2)c - O - ]x - [(CH2)f - O -]y - (CH2)g - OR', donde, independientemente, d es , o un número entero de 1 a 1, e es , o un número entero de 1 a 1, f es 1 a 1, g es 1 a 1, x e y son independientemente cada uno 1 o , y R' es H o un grupo hidrocarbilo tal y como se ha definido anteriormente, siempre que cuando e sea , entonces x es ; cuando f sea , entonces y es ; cuando e no sea , entonces x es 1; y cuando f no sea , entonces y es 1.

[44] Un óxido de polialquileno preferible es el óxido de polietileno. El óxido de polietileno se define según la fórmula - (CH2)d -O - [(CH2)c - O - ]x - [(CH2)r - O -]y - (CH2)g - OR', donde, independientemente, d es o 2, e es o 2, f es o 2, g es 2, x e y son independientemente cada uno 1 o , y R' es H o un grupo etilo, siempre que cuando e sea , entonces x es ; cuando f sea , entonces y es ; cuando e no sea , entonces x es 1; y cuando f no sea , entonces y es 1.

[45] En la fórmula (1), M puede... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula

donde:

R1, R2, R3, y R4 son independientemente - N2, - NH2, halógeno, o un sustituyente representado por la siguiente fórmula:

donde Y se encuentra independientemente en la posición orto, meta o para en los anillos de fenilo, y es independientemente hidrógeno o un sustituyente representado por la fórmula (3)

-x-(CR1R11)r-Z (3);

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por la fórmula (2) donde Y

representa la fórmula (3);

donde:

X es oxígeno o azufre;

R1, y Rrise seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo Ci a C4;

Z es un grupo carborano que comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos

de boro, o al menos un átomo de carbono y al menos cinco átomos de boro, en una estructura de

jaula;

r es o un número entero de 1 a 2;

a representa un número entero de 1 a 4; y

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por - N2, - NH2, o halógeno; y M sea dos iones de hidrógeno, un ión metálico monovalente, dos iones metálicos monovalentes, un ión metálico divalente, un ión metálico trivalente, un ión metálico tetravalente, o bien un ión metálico pentavalente, un ión metálico hexavalente, en donde el complejo metal - porfirina derivado de un único ión metálico monovalente se equilibre en términos de carga por un contra - catión, y el complejo metal - porfirina derivado de un ión metálico trivalente, tetravalente, pentavalente, hexavalente se equilibre en términos de carga por un número apropiado de contra - aniones, dianiones, o trianiones.

2. El compuesto según la reivindicación 1 donde Z se selecciona preferiblemente de los carboranos - C2HBgHio o - C2HBioHio, donde - C2HBgHio es nido orto -, meta -, o para - carborano, y - C2HBioHio es closo orto -, meta -, o para - carborano.

3. El compuesto según la reivindicación 1 donde M es un ión metálico radiactivo útil en la terapia de radiación mediada por radioisótopos o visualización de imágenes por tomografía computada de emisión de un fotón único (SPECT) o por tomografía de emisión de positrones (PET), un ión metálico paramagnético detectable por resonancia magnética (MRI), un ión metálico adecuado para la terapia de captura de neutrones por boro (BNCT), radioterapia (XRT), o terapia fotodinámica (PDT); o una combinación de los mismos.

4. El compuesto según la reivindicación 3, donde M es vanadio, manganeso, hierro, rutenio, tecnecio, cromo,

platino, cobalto, níquel, cobre, zinc, germanio, indio, estaño, itrio, oro, bario, tungsteno, o gadolinio.

5. El compuesto según la reivindicación 1 donde

I. dos de las R1, R2, R3, y R4son sustituyentes representados por la fórmula (2);

II. aes1;

III. Y se representa por la fórmula (3);

IV. Y se encuentra en las posiciones meta de los anillos de fenilo; y

V. dos R1 - R4 no representadas por la fórmula (2) son - N2 o - Br; o halógeno.

6. El compuesto según la reivindicación 5 donde los sustituyentes representados por la fórmula (2) se encuentran en la configuración cis.

7. El compuesto según la reivindicación 5, donde los sustituyentes representados por la fórmula (2) se encuentran en la configuración trans.

8. El compuesto según la reivindicación 7, donde dos R1 - R4 no representadas por la fórmula (2) son - NO2 o -Br.

9. El compuesto según la reivindicación 8, donde Z se selecciona de los carboranos - C2HB9H1 o - C2HBiHio, donde - C2HB9Hio es nido orto -, meta -, o para - carborano, y - C2HBioHio es closo orto -, meta -, o para - carborano.

1. El compuesto según la reivindicación 9, donde M es vanadio, manganeso, hierro, rutenio, tecnecio, cromo, platino, cobalto, níquel, cobre, zinc, germanio, indio, estaño, itrio, oro, bario, tungsteno, o gadolinio.

11. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es oxígeno; R1 y R11son hidrógeno; y res 1.

12. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula

(1)

donde:

R1, R2, R3, y R4 son independientemente - N2, - NH2, halógeno, o un sustituyente representado por la siguiente fórmula:

a

(2);

donde Y se encuentra independientemente en la posición orto, meta o para en los anillos de fenilo, y esindependientemente hidrógeno o un sustituyente representado por la fórmula (3)

-x-(CR1R11)r-Z (3);

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por la fórmula (2) donde Y

representa la fórmula (3);

donde:

X es oxígeno o azufre;

R1, y Rf1se seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo C1 a C4;

Z es un grupo carborano que comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos de boro, o al menos un átomo de carbono y al menos cinco átomos de boro, en una estructura de jaula;

r es o un número entero de 1 a 2; a representa un número entero de 1 a 4; y

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por - NO2, - NH2, o halógeno; y M sea dos iones de hidrógeno, un ión metálico monovalente, dos iones metálicos monovalentes, un ión metálico divalente, un ión metálico trivalente, un ión metálico tetravalente, un ión metálico pentavalente, un ión metálico hexavalente, en donde el complejo metal - porfirina derivado de un único ión metálico monovalente se equilibre en términos de carga por un contra - catión, y el complejo metal - porfirina derivado de un ión metálico trivalente, tetravalente, pentavalente, hexavalente se equilibrada en términos de carga por un número apropiado de contra - aniones, dianiones, o trianiones; para su uso en la visualización de un tumor y un tejido circundante en un sujeto.

13. Una composición para su uso según la reivindicación 12, donde:

I. dos de las R1, R2, R3, y R4 son sustituyentes representados por la fórmula (2);

II. a es 1;

III. Y se representa por la fórmula (3);

IV. Y se encuentra en las posiciones meta de los anillos de fenilo; y

V. dos R1 - R4 no representadas por la fórmula (2) son - NO2 o - Br;

VI. los sustituyentes representados por la fórmula (2) se encuentran en la configuración trans.

VII. Z se selecciona de los carboranos - C2HB9H1 o - C2HB1H1, donde - C2HB9H1 es nido orto -, meta -, o para - carborano, y - C2HB1H1 es closo orto -, meta -, o para - carborano.

VIII. M es vanadio, manganeso, hierro, rutenio, tecnecio, cromo, platino, cobalto, níquel, cobre, zinc, germanio, indio, estaño, itrio, oro, bario, tungsteno, o gadolinio.

IX. X es oxígeno; R1 y R11son hidrógeno; y r es 1.

14. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, donde dicha visualización de imágenes se lleva a cabo por un método seleccionado de resonancia magnética (MRI), tomografía computada de emisión de un fotón único (SPECT) o por tomografía de emisión de positrones (PET).

15. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula

donde:

R1, R2, R3, y R4 son independientemente - NO2, - NH2, halógeno, o un sustituyente representado por la siguiente fórmula:

donde Y se encuentra independientemente en la posición orto, meta o para en los anillos de fenilo, y es independientemente hidrógeno o un sustituyente representado por la fórmula (3)

-x -(CR1R11)r-Z (3);

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por la fórmula (2) donde Y

representa la fórmula (3);

donde:

X es oxígeno o azufre;

R1, y Rrise seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo Ci a C4;

Z es un grupo carborano que comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos de boro, o al menos un átomo de carbono y al menos cinco átomos de boro, en una estructura de jaula;

r es o un número entero de 1 a 2; a representa un número entero de 1 a 4; y

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por - N2, - NH2, o halógeno; y M sea dos iones de hidrógeno, un ión metálico monovalente, dos iones metálicos monovalentes, un ión metálico divalente, un ión metálico trivalente, un ión metálico tetravalente, un ión metálico pentavalente, un ión metálico hexavalente, en donde el complejo metal - porfirina derivado de un único ión metálico monovalente se equilibre en términos de carga por un contra - catión, y el complejo metal - porfirina derivado de un ión metálico trivalente, tetravalente, pentavalente, hexavalente se equilibre en términos de carga por un número apropiado de contra - aniones, dianiones, o trianiones; para su uso en el tratamiento de cáncer bimodal de un sujeto en el que el tratamiento de cáncer bimodal comprende opcionalmente

I. terapia de captura de neutrones por boro (BNCT), o

II. terapia fotodinámica (PDT); o

III. radioterapia (XRT),

16. Una composición para su uso según la reivindicación 15, donde:

I. dos de las R1, R2, R3, y R4son sustituyentes representados por la fórmula (2);

II. aes1;

III. Y se representa por la fórmula (3);

IV. Y se encuentra en las posiciones meta de los anillos de fenilo; y

V. dos R1 - R4 no representadas por la fórmula (2) son - N2 o - Br;

VI. los sustituyentes representados por la fórmula (2) se encuentran en la configuración trans.

Vil. Z se selecciona de los carboranos - C2HB9H1 o - C2HB1H1, donde - C2HB9H1 es nido orto meta o para - carborano, y - C2HBiHi es closo orto meta o para - carborano.

VIII. M es vanadio, manganeso, hierro, rutenio, tecnecio, cromo, platino, cobalto, níquel, cobre, zinc, germanio, indio, estaño, itrio, oro, bario, tungsteno, o gadolinio; y IX. X es oxígeno; R1 y R11son hidrógeno; y r es 1.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, donde

M es un ión metálico trivalente, tetravalente, pentavalente o hexavalente; y

donde el complejo metal - porfirina se equilibra en términos de carga por uno o más compuestos de porfirina que contienen un carga negativa divalente.

18. El compuesto según la reivindicación 17, donde los compuestos de porfirina que contienen una carga negativa divalente se representan por la fórmula

R1, R2, R3, y R4 son independientemente - N2, - NH2, halógeno, o un sustituyente representado por la

donde:

siguiente fórmula:

donde Y se encuentra independientemente en la posición orto, meta o para en los anillos de fenilo, y es independientemente hidrógeno o un sustituyente representados por la fórmula (3)

-x-(CR1R11)r-Z (3);

siempre que al menos una de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por la fórmula (2) donde Y

representa la fórmula (3);

donde:

X es oxigeno o azufre;

R1 y Rse seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo Ci a C4;

Z es un grupo carborano que comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos de boro, o al menos un átomo de carbono y al menos cinco átomos de boro, en una estructura de jaula;

r es o un número entero de 1 a 2; a representa un número entero de 1 a 4; y

siempre que al menos uno de las R1, R2, R3, y R4 sea el sustituyente representado por - NO2, - NH2, o halógeno.