CÁPSULAS DE PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACÉUTICOS Y ÉSTERES DE ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Composición farmacéutica en forma de cápsula que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y principios activos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200931024.

Solicitante: GP PHARM S.A.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PARENTE DUEÑA, ANTONIO, CARMINATI, PAOLO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/202 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo al menos tres dobles enlaces, p. ej. ácido linolénico (eicosanoides, p. ej. leucotrienos, A61K 31/557).
  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61K9/48 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.

PDF original: ES-2364011_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de cápsula que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) , donde las microcápsulas contienen al menos un polímero y un principio activo farmacéutico, y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes de la invención Entre los principios activos farmacéuticos más utilizados para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, en concreto para el tratamiento de la hipertensión, se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB, antagonistas de los receptores de angiotensina II) . Los inhibidores ACE y los ARB actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Los inhibidores ACE inhiben la enzima convertidora de angiotensina, impidiendo la conversión de la angiotensina I en angiotensina II. Son agentes antihipertensivos muy efectivos, que se emplean además para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio. La mayoría de los inhibidores ACE se administran con el grupo carboxilato en posición alfa respecto al grupo amino secundario en forma de éster etílico, aunque sus ácidos son la forma biológicamente activa.

Los ARB actúan bloqueando el receptor de angiotensina II en las arterias, impidiendo su actuación. Por tanto, los ARB son también tratamiento de primera línea para la hipertensión, particularmente en el caso de pacientes que desarrollan tos con los inhibidores ACE. Los ARB se utilizan también para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de la nefropatía diabética.

También los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) poseen un conocido efecto beneficioso en la prevención de eventos cardiovasculares y es frecuente su uso en una terapia combinada en pacientes que han sufrido algún tipo de episodio cardiovascular. Hay numerosos estudios sobre los efectos antihipertensivo, de reducción del colesterol sérico, antihipertrigliceridémico, antiarrítmico, antiagregante plaquetario y antiinflamatorio de los PUFA [Bucher H.C. et al. Am. J. Med. 112: 298-304 (2002) ; Benatti P. et al. J. Am. Coll. Nutr. 23: 281-302 (2004) ; Lee J.H. et al. Mayo Clin. Proc. 83: 324-332 (2008) ; Heinz R. Adv. Ther. 26: 675-690 (2009) ].

Los PUFA son ácidos grasos esenciales y deben obtenerse de la dieta. Se dividen en ácidos grasos omega-3 y omega-6 dependiendo de la posición de la primera insaturación (n-3 y n-6 respectivamente) . Los principales ácidos grasos omega-3 se encuentran en los aceites de pescado, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) . Los PUFA pueden encontrarse en forma de triglicéridos o de ésteres alquílicos. Las composiciones comerciales de ésteres alquílicos de ácidos grasos omega-3 varían en pureza y contenido de ácidos grasos y normalmente se expresan en relación al contenido en EPA y DHA.

Los PUFA, en cualquiera de sus formas, se oxidan fácilmente y deben almacenarse bajo atmósfera inerte y protegidos de la luz. Las composiciones comerciales contienen antioxidantes para minimizar su degradación.

También es conocida la gran inestabilidad de los principios activos farmacéuticos antihipertensivos antes mencionados, especialmente de los inhibidores ACE. Los inhibidores ACE pueden sufrir tres tipos de degradación: a) ciclación interna para formar dicetopiperazinas, b) hidrólisis del grupo éster de la cadena lateral para dar el diácido, y c) oxidación que produce productos de coloración no deseada. La degradación ocurre, además, tanto en estado líquido como sólido.

Según WO 2006/050533 A2, EP 0317878 B1, US 5442008 A, US 5151433 A, WO 2004/064809 A1 y EP 1429748 B1, la inestabilidad de las formulaciones conocidas de ramipril está influida por diferentes factores, como el estrés mecánico (la compresión) , el procedimiento de manufactura, los excipientes, las condiciones de almacenaje, el calor y la humedad. Como consecuencia, el ramipril necesita unas condiciones de formulación muy controladas para minimizar la descomposición y evitar la formación de los productos de degradación antes mencionados (dicetopiperazina y diácido) . Según WO 2008/000040 A1 y WO 2008/001184 A2, la elección de los diferentes excipientes puede afectar la estabilidad del ramipril y de otros inhibidores ACE como el quinapril, enalapril o espirapril, acelerando su degradación; además, una causa de descomposición significativa es el estrés mecánico asociado al proceso de manufactura.

Según US 2007281000 A1, para mejorar la estabilidad de los principios activos farmacéuticos sensibles a la humedad, se pueden incorporar compuestos captadores de agua en la formulación, como la copovidona en el caso del cilazapril. El fosinopril es inestable por ser susceptible de degradación hidrolítica en los grupos éster y fosfoéster, e igual ocurre con el grupo éster del trandolapril; en EP 1906931 B1 se estabilizan las composiciones de estos dos principios activos con dimeticona, de forma que se inhiben la ciclación, la hidrólisis y/o la oxidación.

Existen numerosos ejemplos en la literatura que confirman que diversos inhibidores ACE descomponen durante la formulación del principio activo farmacéutico, incluso durante el proceso de preparación de la tableta o comprimido.

Este problema se intenta solucionar, por ejemplo, mediante la adición de estabilizantes ácidos [EP 0264888 B1; EP 0468929 B1; US 4830853 A], la formación de sales de enalapril [WO 01/32689], con meglumina [WO 2005/041940 A1], por mezcla del inhibidor ACE con una dispersión de metal en alcohol [WO 04/071526 A1], mediante el empleo de carbonatas alcalinos o alcalinotérreos para inhibir la ciclación y cambios de color y un sacárido para inhibir la hidrólisis [US 4743450 A], o con óxido de magnesio como estabilizante frente a la ciclación y medios de control de la humedad [EP 1083931 B1; WO 2008/000040 A1].

Las aproximaciones a la estabilización de composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores ACE que no utilizan la adición de excipientes estabilizantes serían las que utilizan recubrimientos poliméricos, como por ejemplo el recubrimiento polimérico de aglomerados [US 5151433 A] o de partículas individuales de ramipril en la formulación final sólida [WO 2006/050533 A2], o los recubrimientos de un núcleo inerte con el propio principio activo [US 2005202081 A1] que evitarían tanto la degradación inducida por el estrés mecánico de la compresión como el contacto del principio activo con los excipientes potencialmente incompatibles.

Algunos ARB también presentan problemas de formulación, siendo necesario evitar la presencia de agua según se deduce de las formulaciones descritas en la literatura para el valsartán [EP 1674080 A1].

El irbesartán, el valsartán (ambos muy voluminosos) y el candesartán cilexetilo (pegajoso) , por ejemplo, resultan muy difíciles de formular en comprimidos o en cápsulas debido a las propiedades físicas de los sólidos [EP 0747050 B1, EP 1774967 A1, WO 2008/012372 A1].

Las formulaciones en forma de suspensión de la sal potásica del losartán degradan en presencia de luz, dando como resultado la destrucción del anillo de imidazol [Seburg R.A. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 42: 411-422 (2006) ]. La sal potásica del losartán, además, no es estable en la forma amoría y tiende a convertirse en las menos solubles y menos bioactivas formas cristalinas. Dicha forma amoría se puede estabilizar mediante el empleo de polímeros parasu posterior formulación en comprimidos [WO 2004/064834 A1, US 2006160871 A1]. Éste es también el caso del valsartán [US 2007166372 A1, US 2008152717 A1].

El candesartán cilexetilo es estable frente a la temperatura, humedad y luz cuando está aislado, pero degrada con el tiempo cuando se formula con excipientes en comprimidos. El principal producto de degradación es el derivado O-desetilo. Esta degradación por presión, abrasión y calor aplicados durante el proceso de granulación o moldeo a presión elevada puede reducirse mediante la incorporación en la formulación previa a la compresión de sustancias oleosas de punto de fusión bajo [EP 0546358 B1], de lípidos o fosfolípidos [WO 2005/079751 A2], de diferentes cosolventes [WO 2005/070398 A2], de carbohidratos para la formación de adsorbatos del principio activo [EP 1952806 A1], de polímeros solubles en agua [WO 2005/084648 A1] o de polímeros de tipo metacrilato con el principio... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Cápsula farmacéutica que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y un principio activo farmacéutico seleccionado del grupo formado por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.

2. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos pertenecen a la serie omega-3.

3. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 2, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos se seleccionan del grupo formado por ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y/o sus mezclas.

4. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por radicales alquilo de cadena corta, con de1a8 átomos de carbono.

5. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 4, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por etilo, metilo, propilo, butilo y/o sus mezclas.

6. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho aceite contiene más de un 50% de ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.

7. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1 donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina se selecciona del grupo formado por captopril, enalapril, enalaprilat, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril, espirapril, trandolapril, moexipril, cilazapril, imidapril, rentiapril, temocapril, alacepril, delapril, moveltipril, zofenopril, pentopril, libenzapril, pivopril, ceronapril, indolapril, teprotida, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ácidos.

8. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1 donde dicho bloqueador de los receptores de angiotensina II se selecciona del grupo formado por candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán, tasosartán, pratosartán, azilsartán, saralasina, ripisartán, elisartán, milfasartán, embusartán, fonsartán, saprisartán, zolasartán, forasartán, pomisartán, abitesartán, fimasartán, N-bencil-losartán, enoltasosartán, glicil-losartán, opomisartán, tritil-losartán, sarmesina, isoteolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por proteínas, poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polisacáridos, polietilenglicol y/o sus mezclas.

10. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 9 donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por gelatina, albúmina, alginatos, carragenanos, pectinas, goma arábiga, quitosano, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, nitrato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetoftalato de polivinilo, poli (ε-caprolactona) , poli (p-dioxanona) , poli (δ-valerolactona) , poli (β-hidroxibutirato) , copolímeros de poli (β-hidroxibutirato) y β-hidroxivalerato, poli (β-hidroxipropionato) , copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o sus mezclas.

11. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dichas microcápsulas representan entre el 0, 001% y el 80% del peso total de la cápsula.

12. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde la cantidad de principio activo farmacéutico incorporado en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso.

13. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas contiene al menos un plastificante, un fluidificante y/o un antioxidante.

14. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde la composición de la cubierta de dicha cápsula se selecciona del grupo formado por gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, pululano, almidones modificados, carragenanos y/o sus mezclas.

15. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 14, donde dicha cubierta es de gelatina blanda.

16. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicha cápsula comprende un recubrimiento entérico.

17. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.


 

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