Una formulación de cápsula blanda que comprende: una solución oleosa de una vitamina activa D3;

y una cubierta de cápsula blanda que encapsula dicha solución oleosa de la vitamina activa D3 y que contiene dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio y el óxido de hierro amarillo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, y el dióxido de titanio, el óxido de hierro amarillo y el óxido de hierro rojo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio y caramelo, y el dióxido de titanio y el caramelo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda, según lo cual la cantidad de dióxido de titanio es del 0,1 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula, la cantidad total de óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo es del 0,01 al 1,0% en peso de la cantidad total del componente de cubierta de cápsula y la cantidad de caramelo es del 0,05 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a formulaciones de cápsulas blandas que contienen vitaminas activas D3. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Las vitaminas activas D3 tales como 1α-hidroxicolecalciferol (1αhidroxivitamina D3) y 1α,25-dihidroxicolecalciferol (1α,25-dihidroxivitamina D3) tienen los efectos de promover la absorción de calcio en el intestino delgado, controlar el metabolismo óseo en el hueso, controlar la producción de hormona paratiroidea en las glándulas paratiroideas, inducir la diferenciación en células tumorales, suprimir la respuesta inmune, etc. Por lo tanto, se consideran eficaces para el tratamiento de insuficiencia renal asociada con absorción de calcio disminuida, osteoporosis causada por metabolismo óseo anómalo, hiperparatiroidismo, tumores malignos, enfermedades autoinmunes y similares.

Sin embargo, todos estos compuestos son inestables a la luz y el calor y para emplearlas en aplicaciones medicas, este problema necesita superarse. Las formulaciones que contienen vitaminas activas D3 como principios activos se usan a diversos niveles de principio activo debido a que la dosis varía según la enfermedad o trastorno. De este modo, es importante que el nivel de principio activo en cada formulación se distinga fácilmente para evitar fallos médicos.

También es importante asegurar la uniformidad del contenido de las vitaminas activas D3 en formulaciones debido a que son eficaces a una dosis muy baja tal como varias decenas de microgramos.

Las formulaciones conocidas de vitaminas activas D3 incluyen una formulación de cápsula blanda de una vitamina activa D3, en la que una solución oleosa de la vitamina activa D3 se encapsula con una cubierta de cápsula que contiene 1,0% en peso o menos de un absorbente de UV que tiene una transmitancia de luz del 10% o menos a una longitud de onda de 310 μm en 0,01% en peso de soluciones acuosas y que tiene absorción en el intervalo visibles (documento JPA Nº 84023/1979). Otras formulaciones de cápsula blanda para estabilizar compuestos inestables ante luz presentadas hasta el momento incluyen una formulación de cápsula blanda en la que un colorante que absorbe una longitud de onda de luz específica y un opacificador están dispersos homogéneamente en una cubierta de gelatina (documento JPA Nº 28621/1973); una formulación de cápsula blanda en la que el Colorante Alimentario Amarillo Nº 5 está disperso homogéneamente en una cubierta de cápsula blanda para estabilizar compuestos inestables ante la luz en dicha cubierta de cápsula blanda (documento JPA Nº 22645/1980); una formulación de cápsula blanda en la que un colorante basado en alquitrán comestible tal como Colorante Alimentario Amarillo Nº 4 se dispersa en una cubierta de cápsula (documento JPA Nº 13511/1983), etc. Sin embargo, una investigación científica reciente ha mostrado que un absorbente de UV que tiene una absorción en el intervalo visible y colorantes usados en estas técnicas descritas, que son tintes sintéticos basados en alquitrán o colorantes sintéticos, tienen una seguridad dudosa. Además, estas formulaciones son inconvenientes para la distribución internacional porque las clases de colorantes permitidas varían entre países.

Por otro lado, se conoce un método para estabilizar vitaminas D3 activas sin usar un tinte sintético basado en alquitrán o un colorante sintético, tal como una formulación de cápsula blanda que usa una cubierta de cápsula que contiene un tinte natural tal como colorante de cacao, apigenina, ácido carmínico, laca de ácido carmínico, ácido lacaico o shikonina (documento JPA Nº 53923/1987).

Sin embargo, es difícil mantener siempre un tono de color uniforme con estos colorantes naturales, que varían en tono de color según el lote y también tienden a ser inestables.

También se conoce un método para estabilizar vitaminas activas D3 mediante el uso de un compuesto inorgánico, tal como una formulación de cápsula blanda que usa una cubierta de cápsula que contiene partículas finas de óxido de titanio en las que al menos el 85% del óxido de titanio tiene un diámetro de partícula de 0,1 μm o menos (documento JPA Nº 166824/1988). Sin embargo, el óxido de titanio tiene un tono de color blanco, que no es suficiente para distinguir los niveles de ingrediente activo y requiere algunos colorantes adicionales para permitir una mejor discriminación.

Los colorantes conocidos distintos de los tintes basados en alquitrán anteriores, colorantes sintéticos y tintes naturales incluyen óxido de hierro, caramelo y similares. Un formulación de cápsula blanda que usa óxido de hierro se describe en el documento JPA Nº 84023/1979, que describe una formulación de cápsula blanda de una vitamina activa D3 encapsulada con una cubierta que contiene óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, pero se ha indicado que es insuficiente para la estabilidad frente al calor. Un método para evitar la desestabilización de principios activos debido al contacto directo de los principios activos con óxido de hierro rojo (trióxido de dihierro) en cubiertas de cápsula blanda se presenta en el documento JPA Nº 157911/1989, que describe una formulación de cápsula fotoprotectora en la que el óxido de hierro rojo microencapsulado se dispersa en una cubierta para evitar el contacto directo del óxido de hierro rojo con el fármaco en la cápsula, pero este método no es un medio práctico de producción puesto que requiere operaciones complejas tales como la preparación de microcápsulas que contienen óxido de hierro rojo. También se conoce una cubierta de gelatina coloreada con caramelo (documento JPA Nº 127448/1980), pero su efecto en la estabilidad de las vitaminas activas D3 ante luz o calor es desconocido. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona formulaciones de cápsula blanda de vitaminas activas D3 bien adecuadas a la producción práctica con una distinción fácil de los niveles de principio activo, en las que la estabilidad de las vitaminas activas D3 ante luz y calor se asegura mediante el uso de un material que es altamente seguro para el cuerpo humano.

Como resultado de cuidadosos estudios, los inventores lograron la presente invención basándose en el hallazgo de que pueden obtenerse formulaciones de cápsula blanda de vitaminas activas D3 con excelente estabilidad ante luz y calor y buena distinción que pueden prepararse mediante un proceso bien adecuado a la producción práctica mediante el uso de una cubierta de cápsula que contiene óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo u óxido de titanio y caramelo.

En consecuencia, la presente invención proporciona una formulación de cápsula blanda que comprende: una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que contiene óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y encapsula la solución oleosa de una vitamina activa D3.

La presente invención también proporciona una formulación de cápsula blanda que comprende: una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que contiene óxido de titanio y caramelo y encapsula la solución oleosa de vitamina activa D3. REALIZACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud reivindica la prioridad basándose en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 244828/1999.

Las vitaminas activas D3 usadas en la presente invención incluyen, por ejemplo, 1α-hidroxivitamina D3, 24-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, 1α,24-dihidroxivitamina D3, 1α,25-dihidroxivitamina D3, 1α,24,25trihidroxivitamina D3, 22-oxa-1α,25-dihidroxivitamina D3 y 2β-(3hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3, preferiblemente 1α-hidroxivitamina D3y2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3.

Los ejemplos del óxido de titanio usado en la presente invención incluyen dióxido de titanio (TiO2) de tipos anatasa y rutilo, ambos de los cuales están disponibles en el mercado, prefiriéndose el tipo anatasa. El diámetro de partícula del óxido de titanio no está particularmente limitado, sin embargo en general se usan los que tienen un diámetro de partícula medio de 0,2-0,5 μm; los que tienen diámetros de partícula menores también pueden emplearse. También puede usarse tal óxido de titanio tratado para mejorar la resistencia a la descoloración como se describe en el documento JPA Nº 222442/1999. El contenido de óxido de titanio usado es preferiblemente del 98,5%...

1. Una formulación de cápsula blanda que comprende:

una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que encapsula dicha solución oleosa de la vitamina activa D3 y que contiene dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio y el óxido de hierro amarillo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, y el dióxido de titanio, el óxido de hierro amarillo y el óxido de hierro rojo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio y caramelo, y el dióxido de titanio y el caramelo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda, según lo cual la cantidad de dióxido de titanio es del 0,1 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula, la cantidad total de óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo es del 0,01 al 1,0% en peso de la cantidad total del componente de cubierta de cápsula y la cantidad de caramelo es del 0,05 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula.

2. La formulación de cápsula blanda de la reivindicación 1 en la que la base para la solución oleosa es al menos una seleccionada de glicéridos de ácidos grasos, diésteres de ácido grasos de propilenglicol, triacetina, polietilenglicoles y aceites vegetales.

3. La formulación de cápsula blanda de la reivindicación 2 en la que la base para la solución oleosa comprende un glicérido de ácido graso.

4. La formulación de cápsula blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la vitamina activa D3 se selecciona de 1αhidroxivitamina D3, 24-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, 1α,24dihidroxivitamina D3, 1α,25-dihidroxivitamina D3, 1α,24,25-trihidroxivitamina D3, 22-oxa-1α,25-dihidroxivitamina D3 y2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3.